Dosfinnande studie av afuresertib administrerat i kombination med antingen enzalutamid eller aibrateron

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke lämnas
• Män >=18 år (vid tidpunkten för samtycke)
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande prostataadenokarcinom, utan neuroendokrina eller småcelliga egenskaper
• Kirurgiskt eller medicinskt kastrerad, med testosteronnivåer på <=50 nanogram (ng)/deciliter (dL) (<=1,73 nanomolar [nM]). Om patienten behandlas med luteiniserande hormonfrisättande hormonanaloger (patienter som inte har genomgått orkiektomi), måste denna terapi ha påbörjats minst 4 veckor före cykel 1 dag 1 och måste fortsätta under hela studien.
• Stigande prostataspecifikt antigen (PSA) efter initialt svar på enzalutamid eller abirateron utan radiografiska eller symtomatiska tecken på progression (enligt kriterier för prostatacancer arbetsgrupp 2): Den senaste enzalutamiddosen som tas emot är 160 milligram (mg) en gång dagligen utan dosförändring i minst 4 veckor före cykel 1, dag 1. Den senaste mottagna dosen av abirateron är 1000 mg en gång dagligen med prednison 5 mg två gånger dagligen (BID), utan dosförändring under minst 2 veckor före cykel 1, dag 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• Adekvat baslinjeorganfunktion definierad som: Absolut antal neutrofiler >=1,5 x 10^9/liter (L), hemoglobin>=9 gram (g)/dL, blodplättar>=75 x 10^9/L, protrombintid/internationellt normaliserat förhållande<=1,3 x Övre normalgräns (ULN), Partiell tromboplastintid<=1,3 x ULN, Albumin>=2,5 g/dL, Totalt bilirubin <=1,5 ULN, aspartataminotranseferas och alaninaminotransferas <=2,5 x ULN, serumkreatinin<=ULN ELLER uppskattad glomerulär filtrationshastighet>=30 millilit per minut (ml/min), fastande serumglukos <126 mg/dL, hemoglobin A1C<=8% . Obs: Försökspersoner med ALAT- eller bilirubinvärden utanför de intervall som anges i tabellen ovan på grund av Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallsten är inte uteslutna.
• Manlig försöksperson med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen genomgå en vasektomi eller samtycka till att använda effektiv preventivmetod från tidpunkten för första dos av studiebehandlingen till 3 månader efter sista dos av studiebehandling.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med cytotoxisk kemoterapi eller hämmare av fosfoinositid 3-kinas (PI3K)/proteinkinas B (AKT)/mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR).
• Alla prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider efter inskrivningen, beroende på vilket som är längst.
• Tidigare malignitet annan än kastratresistent prostatacancer (CRPC). Undantag: Försökspersoner som har varit sjukdomsfria från den tidigare maligniteten i 3 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigade.
• Eventuell olöst >=Grad 2 (enligt vanliga toxicitetskriterier för biverkningar 4.0) toxicitet från tidigare anticancerterapi vid tidpunkten för inskrivningen, förutom alopeci eller grad 2 anemi (om hemoglobinet är >9,0 gram (g)/dL).
• Förekomst av någon kliniskt signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller andra tillstånd som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av magen eller en betydande del av tunntarmen. OBS: Om ett förtydligande behövs om huruvida en GI-avvikelse, tillstånd eller resektion väsentligt kommer att påverka absorptionen av studiebehandling, kontakta sponsorns medicinska monitor.
• Större operation, strålbehandling eller immunterapi inom 28 dagar före inskrivning.
• Känd aktiv infektion som kräver intravenös (IV) eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom).
• För de försökspersoner som kommer att få afuresertib plus enzalutamid: Historik med anfall, underliggande hjärnskada med medvetslöshet, övergående ischemisk attack under de senaste 12 månaderna, cerebral vaskulär olycka, hjärnmetastaser, hjärnarteriovenös missbildning eller användning av samtidig medicinering som kan minska försökspersonernas anfallströskel.
• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive andra gradens (typ II) eller tredje gradens atrioventrikulära blockering.

Anamnes med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation under de senaste 6 månaderna före inskrivningen.

Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under 50 % Kända hjärtmetastaser Korrigerat QT-intervall på >470 millisekund (ms) (eller >480 msek med grenblock)

• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till afuresertib, enzalutamid, abirateron eller hjälpämnen.
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
• Har en känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Försökspersoner som är positiva till hepatit B-ytantigen (HbSAg).
• Försökspersoner med ett positivt test för antikropp mot hepatit C-virus (HCV), oavsett virusmängd. (Obs: försökspersonen är berättigad om ett bekräftande rekombinant immunoblottest [RIBA] är negativt).