Dosisfindungsstudie zu Afuresertib in Kombination mit Enzalutamid oder Aibrateron

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung liegt vor
• Männer >=18 Jahre alt (zum Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung)
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Prostata-Adenokarzinoms ohne neuroendokrine oder kleinzellige Merkmale
• Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Testosteronspiegeln von <= 50 Nanogramm (ng)/Deziliter (dl) (<= 1,73 Nanomolar [nM]). Wenn der Proband mit Analoga des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons behandelt wird (Probanden, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben), muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.
• Steigendes prostataspezifisches Antigen (PSA) nach anfänglicher Reaktion auf Enzalutamid oder Abirateron ohne radiologische oder symptomatische Anzeichen einer Progression (gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2): Die zuletzt erhaltene Enzalutamid-Dosis beträgt 160 Milligramm (mg) einmal täglich ohne Änderung der Dosis für mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Die zuletzt erhaltene Abirateron-Dosis beträgt 1000 mg einmal täglich mit Prednison 5 mg zweimal täglich (BID), ohne dass sich die Dosis mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, geändert hat.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Angemessene Grundfunktion der Organe, definiert als: Absolute Neutrophilenzahl >=1,5 x 10^9/Liter (l), Hämoglobin >=9 Gramm (g)/dl, Blutplättchen >=75 x 10^9/l, Prothrombinzeit/International normalisiertes Verhältnis <=1,3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), partielle Thromboplastinzeit <= 1,3 x ULN, Albumin >=2,5 g/dl, Gesamtbilirubin <=1,5 ULN, Aspartataminotranseferase und Alaninaminotransferase <= 2,5 x ULN, Serumkreatinin <= ULN ODER geschätzte glomeruläre Filtrationsrate> = 30 Milliliter pro Minute (ml/min), Nüchternserumglukose <126 mg/dl, Hämoglobin A1C <= 8 % . Hinweis: Personen mit ALT- oder Bilirubinwerten außerhalb der in der Tabelle oben genannten Bereiche aufgrund des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​sind nicht ausgeschlossen.
• Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder einer wirksamen Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie oder Inhibitoren des Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B (AKT)/mechanistischen Ziels des Rapamycin (mTOR)-Signalwegs.
• Alle Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der Registrierung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Andere frühere bösartige Erkrankungen als kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC). Ausnahme: Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei von der vorherigen bösartigen Erkrankung sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom.
• Jede ungelöste Toxizität >=Grad 2 (gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events 4.0) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie zum Zeitpunkt der Einschreibung, mit Ausnahme von Alopezie oder Anämie Grad 2 (wenn das Hämoglobin > 9,0 Gramm (g)/dl beträgt).
• Vorliegen einer klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Anomalie oder einer anderen Erkrankung, die die Resorption verändern kann, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens oder eines wesentlichen Teils des Dünndarms. HINWEIS: Wenn geklärt werden muss, ob eine Anomalie, ein Zustand oder eine Resektion des Gastrointestinaltrakts die Absorption der Studienbehandlung erheblich beeinträchtigen wird, wenden Sie sich an den medizinischen Monitor des Sponsors.
• Größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Bekannte aktive Infektion, die eine intravenöse (IV) oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).
• Für diejenigen Probanden, die Afuresertib plus Enzalutamid erhalten: Anamnese von Anfällen, zugrunde liegender Hirnverletzung mit Bewusstlosigkeit, vorübergehender ischämischer Attacke in den letzten 12 Monaten, zerebralem Gefäßunfall, Hirnmetastasen, arteriovenöser Fehlbildung des Gehirns oder Einnahme von Begleitmedikamenten, die den Blutdruck senken können die Anfallsschwelle der Probanden.
• Anamnese oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

Klinisch signifikante EKG-Anomalien einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades.

Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie, Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einschreibung.

Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionalen Klassifizierungssystems der New York Heart Association. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 50 %. Bekannte Herzmetastasen. Korrigiertes QT-Intervall von >470 Millisekunden (ms) (oder >480 ms bei Schenkelblock).

• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Afuresertib, Enzalutamid, Abirateron oder Hilfsstoffen verwandt sind.
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
• Sie haben eine bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Probanden, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbSAg) sind.
• Personen mit einem positiven Test auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV), unabhängig von der Viruslast. (Hinweis: Der Proband ist teilnahmeberechtigt, wenn ein bestätigender rekombinanter Immunoblot-Assay [RIBA]-Test negativ ist.)