Estudio de búsqueda de dosis de afuresertib administrado en combinación con enzalutamida o aibraterona

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado proporcionado
• Hombres >=18 años de edad (en el momento en que se obtiene el consentimiento)
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma de próstata metastásico, sin características neuroendocrinas o de células pequeñas
• Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona de <=50 nanogramos (ng)/decilitro (dL) (<=1.73 nanomolar [nM]). Si el sujeto está siendo tratado con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (sujetos que no se han sometido a una orquiectomía), esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 y debe continuar durante todo el estudio.
• Aumento del antígeno prostático específico (PSA) después de la respuesta inicial a enzalutamida o abiraterona sin evidencia radiográfica o sintomática de progresión (según los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 2): la dosis más reciente de enzalutamida recibida es de 160 miligramos (mg) una vez al día sin cambios en la dosis durante al menos 4 semanas antes del Ciclo 1, Día 1. La dosis más reciente de abiraterona recibida es de 1000 mg una vez al día con 5 mg de prednisona dos veces al día (BID), sin cambios en la dosis durante al menos 2 semanas antes del Ciclo 1, Día 1.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Función orgánica basal adecuada definida como: Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 10^9/Litro (L), hemoglobina>=9 gramos (g)/dL, Plaquetas>=75 x 10^9/L, Tiempo de protrombina/Relación internacional normalizada<=1.3 x Límite superior de lo normal (LSN), tiempo de tromboplastina parcial <= 1,3 x LSN, Albúmina >=2,5 g/dL, Bilirrubina total<=1,5 ULN, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa <=2,5 x ULN, creatinina sérica<=LSN O tasa de filtración glomerular estimada>=30 mililitros por minuto (mL/min), glucosa sérica en ayunas <126 mg/dL, hemoglobina A1C<=8 % . Nota: No se excluyen los sujetos con valores de ALT o bilirrubina fuera de los rangos indicados en la tabla anterior debido al síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos.
• El sujeto masculino con una pareja femenina en edad fértil debe tener una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con quimioterapia citotóxica o inhibidores de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (AKT)/diana mecanística de la rapamicina (mTOR).
• Cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas posteriores a la inscripción, lo que sea más largo.
• Neoplasia maligna anterior distinta del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). Excepción: Los sujetos que han estado libres de la enfermedad maligna previa durante 3 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.
• Cualquier toxicidad no resuelta >= Grado 2 (según los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos 4.0) de la terapia anticancerígena anterior en el momento de la inscripción, excepto alopecia o anemia de Grado 2 (si la hemoglobina es > 9,0 gramos (g)/dL).
• Presencia de cualquier anomalía gastrointestinal (GI) clínicamente significativa u otra(s) condición(es) que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección mayor del estómago o una porción sustancial del intestino delgado. NOTA: Si necesita aclarar si una anomalía, afección o resección GI afectará significativamente la absorción del tratamiento del estudio, comuníquese con el Monitor médico del patrocinador.
• Cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso (IV) u oral.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada).
• Para aquellos sujetos que recibirán afuresertib más enzalutamida: antecedentes de convulsiones, lesión cerebral subyacente con pérdida del conocimiento, accidente isquémico transitorio en los últimos 12 meses, accidente vascular cerebral, metástasis cerebrales, malformación arteriovenosa cerebral o uso de medicamentos concomitantes que pueden reducir el umbral de convulsiones de los sujetos.
• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

Anomalías clínicamente significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o de tercer grado.

Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses antes de la inscripción.

Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50 % Metástasis cardíacas conocidas Intervalo QT corregido de >470 milisegundos (mseg) (o >480 mseg con bloqueo de rama del haz)

• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con afuresertib, enzalutamida, abiraterona o excipientes.
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Tener una infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbSAg).
• Sujetos con una prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), independientemente de la carga viral. (Nota: el sujeto es elegible si una prueba confirmatoria de ensayo de inmunotransferencia recombinante [RIBA] es negativa).