Studio di determinazione della dose di Afuresertib somministrato in combinazione con Enzalutamide o Aibraterone

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato fornito
• Maschi >=18 anni di età (al momento in cui si ottiene il consenso)
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di adenocarcinoma prostatico metastatico, senza caratteristiche neuroendocrine o a piccole cellule
• Castrato chirurgicamente o medicalmente, con livelli di testosterone <=50 nanogrammi (ng)/decilitro (dL) (<=1,73 nanomolar [nM]). Se il soggetto è in trattamento con analoghi dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (soggetti che non sono stati sottoposti a orchiectomia), questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e deve essere continuata per tutto lo studio.
• Aumento dell'antigene prostatico specifico (PSA) dopo la risposta iniziale a enzalutamide o abiraterone senza evidenza radiografica o sintomatica di progressione (secondo i criteri del gruppo di lavoro 2 sul cancro alla prostata): la dose più recente di enzalutamide ricevuta è di 160 milligrammi (mg) una volta al giorno senza modifiche della dose per almeno 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. La dose più recente di abiraterone ricevuta è di 1000 mg una volta al giorno con prednisone 5 mg due volte al giorno (BID), senza modifiche della dose per almeno 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• Adeguata funzione d'organo al basale definita come: conta assoluta dei neutrofili >=1,5 x 10^9/litro (L), emoglobina>=9 grammi (g)/dL, piastrine>=75 x 10^9/L, tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale<=1,3 x Limite superiore della norma (ULN), tempo di tromboplastina parziale <=1,3 x ULN, albumina>=2,5 g/dL, bilirubina totale<=1,5 ULN, Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi <=2,5 x ULN, Creatinina sierica<=ULN O Tasso di filtrazione glomerulare stimato>=30 milliliti al minuto (mL/min), Glicemia a digiuno <126 mg/dL, Emoglobina A1C<=8% . Nota: non sono esclusi i soggetti con valori di ALT o bilirubina al di fuori degli intervalli indicati nella tabella sopra a causa della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici.
• Il soggetto di sesso maschile con una partner femminile in età fertile deve sottoporsi a una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento della prima dose del trattamento in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con chemioterapia citotossica o inibitori della via fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/proteina chinasi B (AKT)/bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR).
• Qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite dall'arruolamento, a seconda di quale sia il più lungo.
• Precedenti tumori maligni diversi dal carcinoma prostatico resistente ai castrati (CRPC). Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia da precedente tumore maligno per 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• Qualsiasi tossicità irrisolta >=Grado 2 (secondo Common Toxicity Criteria for Adverse Events 4.0) da precedente terapia antitumorale al momento dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia o dell'anemia di Grado 2 (se l'emoglobina è >9,0 grammi (g)/dL).
• Presenza di qualsiasi anomalia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa o altre condizioni che possono alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o una resezione maggiore dello stomaco o di una porzione sostanziale dell'intestino tenue. NOTA: se è necessario chiarire se un'anomalia, una condizione o una resezione gastrointestinale influirà in modo significativo sull'assorbimento del trattamento in studio, contattare il Medical Monitor dello Sponsor.
• Chirurgia maggiore, radioterapia o immunoterapia entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo per via endovenosa (IV) o orale.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate).
• Per quei soggetti che riceveranno afuresertib più enzalutamide: storia di convulsioni, lesione cerebrale sottostante con perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi, incidente vascolare cerebrale, metastasi cerebrali, malformazione artero-venosa cerebrale o uso di farmaci concomitanti che possono abbassare la soglia convulsiva dei soggetti.
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

Anomalie dell'ECG clinicamente significative compreso il blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o di terzo grado.

Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica, stent o innesto di bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento.

Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% Metastasi cardiache note Intervallo QT corretto >470 millisecondi (msec) (o >480 msec con blocco di branca)

• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ad afuresertib, enzalutamide, abiraterone o eccipienti.
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Avere una nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbSAg).
• Soggetti con un test positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV), indipendentemente dalla carica virale. (Nota: il soggetto è idoneo se un test di immunoblot ricombinante di conferma [RIBA] è negativo).