苯扎贝特治疗线粒体肌病的研究

线粒体疾病是遗传决定的代谢疾病，影响大约 5000 人中的 1 人。 目前治疗线粒体疾病的策略是有限的，仅限于减轻症状。 最近发表的 Cochrane 评论没有发现任何已证明有益的疾病改善治疗。 因此，迫切需要目前尚未得到满足的治疗方法来改变潜在的生化缺陷和疾病轨迹。

通过诱导线粒体生物发生来改善缺陷氧化磷酸化 (OXPHOS) 途径是治疗线粒体疾病的一种潜在方法。 这涉及同时刺激核基因组和线粒体基因组的转录因子，以上调呼吸链 (RC) 基因表达。 该作用由过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-γ 辅激活因子-1α (PGC-1α) 实现；一种关键的转录辅助因子，被广泛认为是线粒体生物发生的主要调节因子。

PGC-1α 与许多转录因子相互作用。 这些包括过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 的 α、β/δ 和 γ 亚型。 这组普遍表达的核受体被脂肪酸结合激活。 随后，诱导参与线粒体脂肪酸氧化的基因转录，从而使细胞代谢从糖酵解转变。 此外，PGC-1α 共同激活雌激素相关受体α (ERRα)；核呼吸因子 (NRF) 1 和 2（与呼吸链中靶核基因的启动子区域结合的转录因子）；和 TFAM（转录因子 A 线粒体），调节线粒体 DNA 转录和复制。

PGC-1α 的表达是通过冷暴露、饥饿和运动诱导的。 PPAR、AMP 蛋白激活激酶 (AMPK) 和 sirtuin 1 (Sirt1) 也可增加 PGC-1α 活性，并提供一种可通过药理学操作该途径的方法。 事实上，已经确定了几种以这种方式发挥作用的化合物，包括：苯扎贝特和格列酮（PPAR 激动剂）；二甲双胍和 AICAR (AMPK)；和白藜芦醇 (Sirt1)。 其中，苯扎贝特、格列酮和二甲双胍已确定与糖尿病和高脂血症相关。 它们的作用机制也为它们在肥胖和线粒体疾病等其他代谢紊乱中的应用提供了依据。

事实上，在使用线粒体肌病的细胞和动物模型的临床前研究中，苯扎贝特已显示出作为疾病缓解药物的前景。

线粒体疾病的细胞模型表明，当在富含苯扎贝特的培养基中生长时，线粒体功能的多种测量得到改善。 这包括与我们建议在本可行性研究中审查的特定患者组相当的细胞系。 此外，线粒体肌病小鼠模型已证明临床相关结果有所改善，包括疾病表现时间和寿命。

这项 II 期、开放标签、非随机可行性研究旨在建立在临床前研究中获得的工作的基础上，并为患有最常见线粒体肌肉疾病的人类提供原理数据证明。 本研究并非旨在提供疗效证明。 然而，如果苯扎贝特在这里发挥可证明的分子效应，研究人员预计未来需要对苯扎贝特进行更大规模的随机试验。 因此，这项可行性研究的另一个目的是获取相关数据，以确定研究人员在更大规模的试验中需要多少患者；以及研究人员将使用哪些生化和临床测量来确定此类试验中的药物效果。