Исследование безафибрата при митохондриальной миопатии

Митохондриальные нарушения — это генетически детерминированные метаболические заболевания, поражающие примерно 1 из 5000 человек. Современные стратегии лечения митохондриальных заболеваний ограничены и ограничиваются облегчением симптомов. В недавно опубликованном Кокрейновском обзоре не было выявлено каких-либо модифицирующих заболевание методов лечения с доказанной эффективностью. Поэтому существует острая и в настоящее время неудовлетворенная потребность в лечении, которое изменяет основной биохимический дефицит и траекторию заболевания.

Улучшение путей недостаточного окислительного фосфорилирования (OXPHOS) посредством индукции митохондриального биогенеза является потенциальным подходом к лечению митохондриальных нарушений. Это включает одновременное стимулирование факторов транскрипции как для ядерного, так и для митохондриального геномов, чтобы активировать экспрессию генов дыхательной цепи (RC). Эту роль выполняет рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR)-γ, коактиватор-1α (PGC-1α); ключевой кофактор транскрипции, широко считающийся основным регулятором митохондриального биогенеза.

PGC-1α взаимодействует с рядом факторов транскрипции. К ним относятся α-, β/δ- и γ-изоформы рецепторов, активируемых пероксисомальными пролифераторами (PPAR). Эта группа повсеместно экспрессируемых ядерных рецепторов активируется за счет связывания жирных кислот. Впоследствии индуцируется транскрипция генов, участвующих в митохондриальном окислении жирных кислот, тем самым обеспечивая переход клеточного метаболизма от гликолиза. Кроме того, PGC-1α коактивирует альфа-рецептор, связанный с эстрогеном (ERRα); ядерные респираторные факторы (NRF) 1 и 2 (транскрипционные факторы, связанные с промоторными областями ядерных генов-мишеней, вовлеченных в дыхательную цепь); и TFAM (митохондриальный транскрипционный фактор А), который модулирует транскрипцию и репликацию митохондриальной ДНК.

Экспрессия PGC-1α индуцируется воздействием холода, голоданием и физическими упражнениями. PPAR, киназа, активируемая белком AMP (AMPK) и сиртуин 1 (Sirt1) также повышают активность PGC-1α и обеспечивают средства, с помощью которых можно фармакологически манипулировать этим путем. Действительно, было идентифицировано несколько соединений, которые проявляют свое действие таким образом, включая: безафибрат и глитазоны (агонисты PPAR); метформин и AICAR (AMPK); и ресвератрол (Sirt1). Из них безафибрат, глитазоны и метформин доказали свое значение при диабете и гиперлипидемии. Их механизм действия также обеспечивает обоснование их использования при других нарушениях обмена веществ, таких как ожирение и митохондриальные заболевания.

Действительно, безафибрат показал себя многообещающим в качестве лекарственного средства, модифицирующего заболевание, в доклинических исследованиях с использованием как клеточных, так и животных моделей митохондриальной миопатии.

Клеточные модели митохондриального заболевания продемонстрировали улучшение различных показателей митохондриальной функции при выращивании в среде, обогащенной безафибратом. Это включало клеточную линию, сравнимую с конкретной группой пациентов, которую мы предлагаем рассмотреть в этом технико-экономическом обосновании. Кроме того, мышиная модель митохондриальной миопатии продемонстрировала улучшение клинически значимых результатов, включая время до проявления заболевания и продолжительность жизни.

Это открытое нерандомизированное технико-экономическое обоснование фазы II направлено на то, чтобы основываться на работе, полученной в доклинических исследованиях, и предоставить доказательство принципиальных данных у людей, страдающих наиболее распространенной формой митохондриального мышечного заболевания. Это исследование не предназначено для предоставления доказательств эффективности. Тем не менее, если безафибрат окажет здесь доказуемый молекулярный эффект, исследователи предвидят необходимость проведения более крупных рандомизированных испытаний безафибрата в будущем. Таким образом, дополнительной целью этого технико-экономического обоснования является получение соответствующих данных для определения того, сколько пациентов потребуется исследователям для более крупного исследования; и какие биохимические и клинические измерения исследователи будут использовать для определения эффекта препарата в таком испытании.