Um estudo do bezafibrato na miopatia mitocondrial

Os distúrbios mitocondriais são doenças metabólicas geneticamente determinadas que afetam aproximadamente 1 em 5.000 pessoas. As estratégias atuais para o tratamento de distúrbios mitocondriais são limitadas e restritas ao alívio dos sintomas. Uma revisão Cochrane publicada recentemente não identificou nenhum tratamento modificador da doença com benefício comprovado. Há, portanto, uma necessidade urgente e atualmente não atendida de tratamentos que modifiquem o déficit bioquímico subjacente e a trajetória da doença.

Melhorar as vias de fosforilação oxidativa deficiente (OXPHOS) através da indução da biogênese mitocondrial é uma abordagem potencial para o tratamento de distúrbios mitocondriais. Isso envolve estimular fatores de transcrição para genomas nucleares e mitocondriais simultaneamente, a fim de regular positivamente a expressão gênica da cadeia respiratória (RC). Este papel é desempenhado pelo coativador-1α do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR)-γ (PGC-1α); um co-fator transcricional fundamental amplamente considerado o principal regulador da biogênese mitocondrial.

O PGC-1α interage com vários fatores de transcrição. Estes incluem as isoformas α, β/δ e γ dos receptores ativados por proliferadores peroxissômicos (PPARs). Este grupo de receptores nucleares expressos de forma ubíqua é ativado pela ligação de ácidos graxos. Posteriormente, a transcrição de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos mitocondriais é induzida, permitindo assim a mudança metabólica celular da glicólise. Além disso, o PGC-1α coativa o receptor alfa relacionado ao estrogênio (ERRα); fatores respiratórios nucleares (NRF) 1 e 2 (fatores de transcrição ligados a regiões promotoras de genes nucleares alvo envolvidos na cadeia respiratória); e TFAM (fator de transcrição A mitocondrial), que modula a transcrição e replicação do DNA mitocondrial.

A expressão de PGC-1α é induzida por exposição ao frio, fome e exercício. Os PPARs, AMP-proteína quinase ativada (AMPK) e sirtuína 1 (Sirt1) também aumentam a atividade de PGC-1α e fornecem um meio através do qual esta via pode ser manipulada farmacologicamente. Com efeito, foram identificados vários compostos que exercem o seu efeito desta forma, incluindo: o bezafibrato e as glitazonas (agonistas do PPAR); metformina e AICAR (AMPK); e resveratrol (Sirt1). Destes, bezafibrato, glitazonas e metformina estabeleceram relevância em diabetes e hiperlipidemia. Seu mecanismo de ação também fornece uma justificativa para seu uso em outros distúrbios metabólicos, como obesidade e doenças mitocondriais.

De fato, o bezafibrato mostrou-se promissor como um agente farmacêutico modificador da doença em estudos pré-clínicos usando modelos celulares e animais de miopatia mitocondrial.

Modelos celulares de doença mitocondrial demonstraram melhorias em uma variedade de medidas da função mitocondrial quando cultivadas em meio enriquecido com bezafibrato. Isso incluiu uma linha celular comparável ao grupo específico de pacientes que propomos revisar neste estudo de viabilidade. Além disso, um modelo de camundongo de miopatia mitocondrial demonstrou melhora em resultados clinicamente relevantes, incluindo tempo de manifestação da doença e expectativa de vida.

Este estudo de viabilidade não randomizado, de fase II, aberto, tem como objetivo desenvolver o trabalho obtido em estudos pré-clínicos e fornecer provas dos dados principais em humanos afetados pela forma mais comum de doença muscular mitocondrial. Este estudo não foi concebido para fornecer prova de eficácia. No entanto, se o bezafibrato exercer um efeito molecular demonstrável aqui, os investigadores antecipam a necessidade de estudos randomizados maiores de bezafibrato no futuro. Um objetivo adicional deste estudo de viabilidade é, portanto, obter os dados relevantes para determinar quantos pacientes os investigadores precisariam em um estudo maior; e quais medições bioquímicas e clínicas os investigadores usariam para determinar o efeito da droga em tal ensaio.