ミトコンドリアミオパシーにおけるベザフィブラートの研究

ミトコンドリア障害は遺伝的に決定される代謝疾患で、約 5000 人に 1 人が罹患しています。 ミトコンドリア障害を治療するための現在の戦略は限られており、症状の緩和に限定されています。 最近発表されたコクラン レビューでは、効果が証明されている疾患修飾治療は特定されませんでした。 したがって、根底にある生化学的欠陥と疾患の軌跡を修正する治療法に対する緊急の、そして現在満たされていない必要性があります。

ミトコンドリア生合成の誘導による欠損酸化的リン酸化 (OXPHOS) 経路の改善は、ミトコンドリア障害の治療への潜在的なアプローチです。 これには、呼吸鎖 (RC) 遺伝子発現を上方制御するために、核ゲノムとミトコンドリアゲノムの両方の転写因子を同時に刺激することが含まれます。 この役割は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)-γ コアクチベーター-1α (PGC-1α) によって果たされます。ミトコンドリアの生合成の主要調節因子と広く考えられている極めて重要な転写補因子。

PGC-1α は多くの転写因子と相互作用します。 これらには、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）のα、β/δ、およびγアイソフォームが含まれます。 遍在的に発現する核内受容体のこのグループは、脂肪酸の結合によって活性化されます。 その後、ミトコンドリアの脂肪酸酸化に関与する遺伝子の転写が誘導され、それによって解糖系からの細胞代謝シフトが可能になります。 さらに、PGC-1α はエストロゲン関連受容体アルファ (ERRα) を共活性化します。核呼吸因子 (NRF) 1 および 2 (呼吸鎖に関与する標的核遺伝子のプロモーター領域に結合する転写因子);ミトコンドリアDNAの転写と複製を調節するTFAM（転写因子Aミトコンドリア）。

PGC-1α の発現は、寒冷暴露、飢餓、および運動によって誘導されます。 PPAR、AMPタンパク質活性化キナーゼ（AMPK）、およびサーチュイン1（Sirt1）もPGC-1α活性を増加させ、この経路を薬理学的に操作できる手段を提供します。 実際、次のような方法で効果を発揮するいくつかの化合物が特定されています。ベザフィブラートとグリタゾン（PPARアゴニスト）。メトホルミンと AICAR (AMPK);レスベラトロール (Sirt1)。 これらのうち、ベザフィブラート、グリタゾン、およびメトホルミンは、糖尿病および高脂血症との関連性を確立しています。 それらの作用メカニズムは、肥満やミトコンドリア病などの他の代謝障害での使用の理論的根拠も提供します。

実際、ベザフィブラートは、ミトコンドリアミオパシーの細胞モデルと動物モデルの両方を使用した前臨床研究で、疾患修飾医薬品として有望であることが示されています。

ミトコンドリア病の細胞モデルは、ベザフィブラート強化培地で培養すると、ミトコンドリア機能のさまざまな測定値が改善されることが実証されています。 これには、この実現可能性研究で検討することを提案する特定の患者グループに匹敵する細胞株が含まれています。 さらに、ミトコンドリアミオパシーのマウスモデルは、疾患の発現までの時間や寿命など、臨床的に関連する結果の改善を示しています。

この第 II 相、非盲検、無作為化されていない実現可能性研究は、前臨床研究で得られた研究に基づいて構築され、最も一般的な形態のミトコンドリア筋疾患に罹患したヒトの原理データの証明を提供することを目的としています。 この研究は、有効性の証拠を提供するようには設計されていません。 ただし、ベザフィブラートがここで実証可能な分子効果を発揮する場合、研究者は、将来的にベザフィブラートの大規模なランダム化試験が必要になると予想しています。 したがって、この実現可能性調査の追加の目的は、関連データを取得して、調査官が大規模な試験で必要とする患者数を決定することです。そして、研究者がそのような試験で薬物効果を決定するためにどのような生化学的および臨床的測定を使用するか.