Badanie bezafibratu w miopatii mitochondrialnej

Zaburzenia mitochondrialne to uwarunkowane genetycznie choroby metaboliczne, które dotykają około 1 na 5000 osób. Obecne strategie leczenia zaburzeń mitochondrialnych są ograniczone i ograniczają się do łagodzenia objawów. Niedawno opublikowany przegląd Cochrane nie zidentyfikował żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby o udowodnionych korzyściach. Istnieje zatem pilna i obecnie niezaspokojona potrzeba leczenia, które modyfikuje podstawowy deficyt biochemiczny i trajektorię choroby.

Poprawa szlaków niedoboru fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) poprzez indukcję biogenezy mitochondriów jest potencjalnym podejściem do leczenia zaburzeń mitochondrialnych. Obejmuje to stymulację czynników transkrypcyjnych jednocześnie dla genomów jądrowych i mitochondrialnych w celu zwiększenia ekspresji genów łańcucha oddechowego (RC). Rolę tę spełnia receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR)-γ koaktywator-1α (PGC-1α); kluczowy kofaktor transkrypcyjny, powszechnie uważany za główny regulator biogenezy mitochondriów.

PGC-1α oddziałuje z wieloma czynnikami transkrypcyjnymi. Obejmują one izoformy α, β/δ i γ receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR). Ta grupa wszechobecnych receptorów jądrowych jest aktywowana przez wiązanie kwasów tłuszczowych. Następnie indukowana jest transkrypcja genów zaangażowanych w mitochondrialne utlenianie kwasów tłuszczowych, umożliwiając w ten sposób komórkowe przesunięcie metaboliczne z glikolizy. Dodatkowo PGC-1α współaktywuje receptor alfa związany z estrogenem (ERRα); jądrowe czynniki oddechowe (NRF) 1 i 2 (czynniki transkrypcyjne związane z regionami promotorowymi docelowych genów jądrowych zaangażowanych w łańcuch oddechowy); oraz TFAM (mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A), który moduluje transkrypcję i replikację mitochondrialnego DNA.

Ekspresja PGC-1α jest indukowana poprzez ekspozycję na zimno, głód i ćwiczenia. PPAR, kinaza aktywowana białkiem AMP (AMPK) i sirtuina 1 (Sirt1) również zwiększają aktywność PGC-1α i zapewniają środki, za pomocą których można manipulować tym szlakiem farmakologicznie. Rzeczywiście zidentyfikowano kilka związków, które wywierają swoje działanie w ten sposób, w tym: bezafibrat i glitazony (agoniści PPAR); metformina i AICAR (AMPK); i resweratrol (Sirt1). Spośród nich bezafibrat, glitazony i metformina mają ustalone znaczenie w leczeniu cukrzycy i hiperlipidemii. Ich mechanizm działania stanowi również uzasadnienie ich stosowania w innych zaburzeniach metabolicznych, takich jak otyłość i choroby mitochondrialne.

Rzeczywiście, bezafibrat okazał się obiecujący jako środek farmaceutyczny modyfikujący przebieg choroby w badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem zarówno komórkowych, jak i zwierzęcych modeli miopatii mitochondrialnej.

Modele komórkowe chorób mitochondrialnych wykazały poprawę w różnych pomiarach funkcji mitochondriów, gdy hodowano je w pożywce wzbogaconej w bezafibrat. Obejmuje to linię komórkową porównywalną z konkretną grupą pacjentów, którą proponujemy przejrzeć w tym studium wykonalności. Co więcej, mysi model miopatii mitochondrialnej wykazał poprawę klinicznie istotnych wyników, w tym czasu do wystąpienia objawów choroby i długości życia.

To otwarte, nierandomizowane studium wykonalności fazy II ma na celu wykorzystanie wyników badań przedklinicznych i dostarczenie podstawowych danych dotyczących ludzi dotkniętych najpowszechniejszą postacią mitochondrialnej choroby mięśni. To badanie nie ma na celu udowodnienia skuteczności. Jednak gdyby bezafibrat wywierał tu widoczny efekt molekularny, badacze przewidują potrzebę przeprowadzenia w przyszłości większych, randomizowanych badań bezafibratu. Dodatkowym celem tego studium wykonalności jest zatem uzyskanie odpowiednich danych w celu określenia, ilu pacjentów badacze potrzebowaliby w większym badaniu; oraz jakich pomiarów biochemicznych i klinicznych badacze użyliby do określenia działania leku w takiej próbie.