Studie bezafibrátu u mitochondriální myopatie

Mitochondriální poruchy jsou geneticky podmíněná metabolická onemocnění, která postihují přibližně 1 z 5000 lidí. Současné strategie pro léčbu mitochondriálních poruch jsou omezené a omezené na zmírnění symptomů. Nedávno publikovaný Cochranův přehled neidentifikoval žádnou chorobu modifikující léčbu s prokázaným přínosem. Existuje proto naléhavá a v současnosti nenaplněná potřeba léčby, která modifikuje základní biochemický deficit a trajektorii onemocnění.

Zlepšení drah deficitní oxidativní fosforylace (OXPHOS) prostřednictvím indukce mitochondriální biogeneze je potenciálním přístupem k léčbě mitochondriálních poruch. To zahrnuje stimulaci transkripčních faktorů pro nukleární i mitochondriální genomy současně, aby se up-regulovala genová exprese respiračního řetězce (RC). Tuto roli plní peroxisomový proliferátor aktivovaný receptor (PPAR)-γ koaktivátor-la (PGC-1α); klíčový transkripční kofaktor široce považovaný za hlavní regulátor mitochondriální biogeneze.

PGC-1α interaguje s řadou transkripčních faktorů. Patří mezi ně izoformy α, β/δ a γ peroxisomálních proliferátorem aktivovaných receptorů (PPAR). Tato skupina všudypřítomně exprimovaných jaderných receptorů je aktivována vazbou mastných kyselin. Následně je indukována transkripce genů zapojených do mitochondriální oxidace mastných kyselin, čímž je umožněn buněčný metabolický posun od glykolýzy. Navíc PGC-la koaktivuje estrogen související receptor alfa (ERRa); jaderné respirační faktory (NRF) 1 a 2 (transkripční faktory vázané na promotorové oblasti cílových jaderných genů zapojených do dýchacího řetězce); a TFAM (mitochondriální transkripční faktor A), který moduluje transkripci a replikaci mitochondriální DNA.

Exprese PGC-1α je indukována vystavením chladu, hladověním a cvičením. PPAR, AMP-proteinem aktivovaná kináza (AMPK) a sirtuin 1 (Sirt1) také zvyšují aktivitu PGC-la a poskytují prostředky, pomocí kterých může být tato dráha farmakologicky manipulována. Skutečně bylo identifikováno několik sloučenin, které uplatňují svůj účinek tímto způsobem, včetně: bezafibrátu a glitazonů (agonisté PPAR); metformin a AICAR (AMPK); a resveratrol (Sirt1). Z nich bezafibrát, glitazony a metformin prokázaly význam u diabetu a hyperlipidémie. Mechanismus jejich působení také poskytuje zdůvodnění pro jejich použití u jiných metabolických poruch, jako je obezita a mitochondriální onemocnění.

Bezafibrát se skutečně ukázal jako slibný farmaceutický prostředek modifikující onemocnění v preklinických studiích využívajících jak buněčné, tak zvířecí modely mitochondriální myopatie.

Buněčné modely mitochondriálního onemocnění prokázaly zlepšení v různých měřeních mitochondriální funkce, když se pěstovaly v médiu obohaceném bezafibrátem. To zahrnovalo buněčnou linii srovnatelnou se specifickou skupinou pacientů, kterou navrhujeme přezkoumat v této studii proveditelnosti. Kromě toho myší model mitochondriální myopatie prokázal zlepšení klinicky relevantních výsledků včetně doby do manifestace onemocnění a délky života.

Tato otevřená nerandomizovaná studie proveditelnosti fáze II si klade za cíl stavět na práci získané v předklinických studiích a poskytnout důkazy o základních údajích u lidí postižených nejběžnější formou onemocnění mitochondriálních svalů. Tato studie není navržena tak, aby poskytovala důkaz o účinnosti. Pokud by zde však bezafibrát projevil prokazatelný molekulární účinek, vědci předpokládají v budoucnu potřebu větších, randomizovaných studií s bezafibrátem. Dodatečným cílem této studie proveditelnosti je proto získání relevantních dat pro určení, kolik pacientů by zkoušející potřebovali ve větší studii; a jaká biochemická a klinická měření by vyšetřovatelé použili k určení účinku léku v takové studii.