En undersøgelse af bezafibrat i mitokondriel myopati

Mitokondrielle lidelser er genetisk betingede stofskiftesygdomme, der påvirker cirka 1 ud af 5000 mennesker. Nuværende strategier til behandling af mitokondrielle lidelser er begrænsede og begrænset til at lindre symptomer. En nylig offentliggjort Cochrane-gennemgang identificerede ikke nogen sygdomsmodificerende behandlinger med dokumenteret fordel. Der er derfor et presserende og i øjeblikket udækket behov for behandlinger, der modificerer det underliggende biokemiske underskud og sygdomsforløb.

Forbedring af mangelfulde oxidative phosphoryleringsveje (OXPHOS) gennem induktion af mitokondriel biogenese er en potentiel tilgang til behandling af mitokondrielle lidelser. Dette involverer stimulering af transkriptionsfaktorer for både nukleare og mitokondrielle genomer samtidigt for at opregulere respiratorisk kæde (RC) genekspression. Denne rolle opfyldes af peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPAR)-y coactivator-1α (PGC-1α); en pivotal transkriptionel co-faktor, der i vid udstrækning betragtes som hovedregulatoren af ​​mitokondriel biogenese.

PGC-1α interagerer med en række transkriptionsfaktorer. Disse omfatter α-, β/δ- og y-isoformer af de peroxisomale proliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er). Denne gruppe af allestedsnærværende udtrykte nukleare receptorer aktiveres ved binding af fedtsyrer. Efterfølgende induceres transskription af gener involveret i mitokondriel fedtsyreoxidation, hvilket muliggør cellulært metabolisk skift fra glykolyse. Derudover co-aktiverer PGC-1a østrogen-relateret receptor alfa (ERRa); nukleære respiratoriske faktorer (NRF) 1 og 2 (transkriptionsfaktorer bundet til promotorregioner af målnukleare gener involveret i den respiratoriske kæde); og TFAM (transkriptionsfaktor A mitokondrie), som modulerer mitokondriel DNA-transskription og replikation.

PGC-1α-ekspression induceres gennem kuldepåvirkning, sult og motion. PPAR'erne, AMP-proteinaktiveret kinase (AMPK) og sirtuin 1 (Sirt1) øger også PGC-1a-aktivitet og tilvejebringer et middel, hvorigennem denne vej kan manipuleres farmakologisk. Faktisk er adskillige forbindelser blevet identificeret, som udøver deres virkning på denne måde, herunder: bezafibrat og glitazonerne (PPAR-agonister); metformin og AICAR (AMPK); og resveratrol (Sirt1). Af disse har bezafibrat, glitazoner og metformin etableret relevans ved diabetes og hyperlipidæmi. Deres virkningsmekanisme giver også en begrundelse for deres anvendelse i andre metaboliske lidelser såsom fedme og mitokondriesygdom.

Faktisk har bezafibrat vist sig lovende som et sygdomsmodificerende farmaceutisk middel i prækliniske undersøgelser, der anvender både cellulære og dyremodeller af mitokondriel myopati.

Cellulære modeller af mitokondriel sygdom har vist forbedringer i en række forskellige mål for mitokondriel funktion, når de dyrkes i et bezafibrat beriget medium. Dette har inkluderet en cellelinje, der kan sammenlignes med den specifikke patientgruppe, vi foreslår at gennemgå i denne feasibility-undersøgelse. Desuden har en musemodel af mitokondriel myopati vist forbedring i klinisk relevante resultater, herunder tid til sygdomsmanifestation og levetid.

Denne fase II, åbne, ikke-randomiserede gennemførlighedsundersøgelse har til formål at bygge videre på det arbejde, der er opnået i prækliniske undersøgelser og give bevis for principielle data hos mennesker, der er ramt af den mest almindelige form for mitokondriel muskelsygdom. Denne undersøgelse er ikke designet til at give bevis for effektivitet. Men skulle bezafibrat udøve en påviselig molekylær effekt her, forudser efterforskerne behovet for større, randomiserede forsøg med bezafibrat i fremtiden. Et yderligere formål med denne feasibility-undersøgelse er derfor at indhente de relevante data for at bestemme, hvor mange patienter efterforskerne har brug for i et større forsøg; og hvilke biokemiske og kliniske målinger efterforskerne ville bruge til at bestemme lægemiddeleffekten i et sådant forsøg.