En studie av bezafibrate i mitokondriell myopati

Mitokondriella störningar är genetiskt betingade metabola sjukdomar som drabbar cirka 1 av 5000 människor. Nuvarande strategier för behandling av mitokondriella störningar är begränsade och begränsade till att lindra symtom. En nyligen publicerad Cochrane-recension identifierade inte några sjukdomsmodifierande behandlingar av bevisad nytta. Det finns därför ett akut och för närvarande otillfredsställt behov av behandlingar som modifierar det underliggande biokemiska underskottet och sjukdomsförloppet.

Förbättring av bristfälliga oxidativa fosforyleringsvägar (OXPHOS) genom induktion av mitokondriell biogenes är ett potentiellt tillvägagångssätt för behandling av mitokondriella störningar. Detta involverar stimulering av transkriptionsfaktorer för både nukleära och mitokondriella genom samtidigt för att uppreglera andningskedjans (RC) genuttryck. Denna roll fylls av peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR)-y-samaktivator-la (PGC-la); en pivotal transkriptionell kofaktor som allmänt anses vara huvudregulatorn för mitokondriell biogenes.

PGC-1a interagerar med ett antal transkriptionsfaktorer. Dessa inkluderar α-, β/δ- och y-isoformer av de peroxisomala proliferatoraktiverade receptorerna (PPAR). Denna grupp av allmänt uttryckta nukleära receptorer aktiveras genom bindning av fettsyror. Därefter induceras transkription av gener involverade i mitokondriell fettsyraoxidation, vilket möjliggör cellulär metabolisk förändring från glykolys. Dessutom samaktiverar PGC-la östrogenrelaterad receptor alfa (ERRa); nukleära respiratoriska faktorer (NRF) 1 och 2 (transkriptionsfaktorer bundna till promotorregioner av målkärngener involverade i andningskedjan); och TFAM (transkriptionsfaktor A mitokondrie), som modulerar mitokondriell DNA-transkription och replikation.

PGC-1α-uttryck induceras genom kylexponering, svält och träning. PPAR, AMP-proteinaktiverat kinas (AMPK) och sirtuin 1 (Sirt1) ökar också PGC-1α-aktivitet och tillhandahåller ett sätt genom vilket denna väg kan manipuleras farmakologiskt. Faktum är att flera föreningar har identifierats som utövar sin effekt på detta sätt, inklusive: bezafibrat och glitazonerna (PPAR-agonister); metformin och AICAR (AMPK); och resveratrol (Sirt1). Av dessa har bezafibrat, glitazoner och metformin etablerat relevans vid diabetes och hyperlipidemi. Deras verkningsmekanism ger också ett skäl för deras användning vid andra metabola störningar såsom fetma och mitokondriell sjukdom.

Bezafibrat har faktiskt visat sig lovande som ett sjukdomsmodifierande läkemedel i prekliniska studier med användning av både cellulära och djurmodeller av mitokondriell myopati.

Cellulära modeller av mitokondriell sjukdom har visat förbättringar i en mängd olika mått på mitokondriell funktion när de odlats i ett bezafibratanrikat medium. Detta har inkluderat en cellinje som är jämförbar med den specifika patientgrupp vi föreslår att granska i denna genomförbarhetsstudie. Dessutom har en musmodell av mitokondriell myopati visat förbättring av kliniskt relevanta resultat inklusive tid till sjukdomsmanifestation och livslängd.

Denna fas II, öppna, icke-randomiserade genomförbarhetsstudie syftar till att bygga vidare på det arbete som erhållits i prekliniska studier och tillhandahålla principiella data hos människor som drabbats av den vanligaste formen av mitokondriell muskelsjukdom. Denna studie är inte utformad för att ge bevis på effektivitet. Men skulle bezafibrat utöva en påvisbar molekylär effekt här, förutser utredarna behovet av större, randomiserade försök med bezafibrat i framtiden. Ett ytterligare syfte med denna förstudie är därför att få fram relevanta data för att bestämma hur många patienter utredarna skulle behöva i en större studie; och vilka biokemiska och kliniska mätningar utredarna skulle använda för att fastställa läkemedelseffekt i en sådan prövning.