Une étude sur le bézafibrate dans la myopathie mitochondriale

Les troubles mitochondriaux sont des maladies métaboliques génétiquement déterminées affectant environ 1 personne sur 5000. Les stratégies actuelles de traitement des troubles mitochondriaux sont limitées et limitées au soulagement des symptômes. Une revue Cochrane récemment publiée n'a identifié aucun traitement modificateur de la maladie dont les avantages ont été prouvés. Il existe donc un besoin urgent et actuellement non satisfait de traitements qui modifient le déficit biochimique sous-jacent et la trajectoire de la maladie.

L'amélioration des voies de phosphorylation oxydative déficiente (OXPHOS) par l'induction de la biogenèse mitochondriale est une approche potentielle pour le traitement des troubles mitochondriaux. Cela implique de stimuler simultanément les facteurs de transcription des génomes nucléaire et mitochondrial afin de réguler à la hausse l'expression des gènes de la chaîne respiratoire (RC). Ce rôle est rempli par le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)-γ coactivateur-1α (PGC-1α); un co-facteur transcriptionnel essentiel largement considéré comme le régulateur principal de la biogenèse mitochondriale.

PGC-1α interagit avec un certain nombre de facteurs de transcription. Ceux-ci comprennent les isoformes α, β/δ et γ des récepteurs activés par les proliférateurs peroxysomaux (PPAR). Ce groupe de récepteurs nucléaires exprimés de manière ubiquitaire est activé par la liaison des acides gras. Par la suite, la transcription des gènes impliqués dans l'oxydation mitochondriale des acides gras est induite, permettant ainsi le déplacement métabolique cellulaire de la glycolyse. De plus, PGC-1α co-active le récepteur alpha lié aux œstrogènes (ERRα); les facteurs nucléaires respiratoires (NRF) 1 et 2 (facteurs de transcription liés à des régions promotrices de gènes nucléaires cibles impliqués dans la chaîne respiratoire) ; et TFAM (transcription factor A mitochondrial), qui module la transcription et la réplication de l'ADN mitochondrial.

L'expression de PGC-1α est induite par l'exposition au froid, la famine et l'exercice. Les PPAR, la kinase activée par la protéine AMP (AMPK) et la sirtuine 1 (Sirt1) augmentent également l'activité de PGC-1α et fournissent un moyen par lequel cette voie peut être manipulée pharmacologiquement. En effet, plusieurs composés exerçant leur effet de cette manière ont été identifiés parmi lesquels : le bezafibrate et les glitazones (agonistes des PPAR) ; metformine et AICAR (AMPK); et le resvératrol (Sirt1). Parmi ceux-ci, le bézafibrate, les glitazones et la metformine ont une pertinence établie dans le diabète et l'hyperlipidémie. Leur mécanisme d'action justifie également leur utilisation dans d'autres troubles métaboliques tels que l'obésité et les maladies mitochondriales.

En effet, le bézafibrate s'est révélé prometteur en tant qu'agent pharmaceutique modificateur de la maladie dans des études précliniques utilisant des modèles cellulaires et animaux de myopathie mitochondriale.

Les modèles cellulaires de la maladie mitochondriale ont démontré des améliorations dans une variété de mesures de la fonction mitochondriale lorsqu'ils sont cultivés dans un milieu enrichi en bézafibrate. Cela a inclus une lignée cellulaire comparable au groupe de patients spécifique que nous proposons d'examiner dans cette étude de faisabilité. En outre, un modèle murin de myopathie mitochondriale a démontré une amélioration des résultats cliniquement pertinents, notamment le délai de manifestation de la maladie et la durée de vie.

Cette étude de faisabilité de phase II, ouverte et non randomisée vise à s'appuyer sur les travaux obtenus dans les études précliniques et à fournir des données de preuve de principe chez l'homme atteint de la forme la plus courante de maladie musculaire mitochondriale. Cette étude n'est pas conçue pour fournir une preuve d'efficacité. Cependant, si le bezafibrate devait exercer un effet moléculaire démontrable ici, les chercheurs anticipent la nécessité d'essais randomisés plus importants sur le bezafibrate à l'avenir. Un objectif supplémentaire de cette étude de faisabilité est donc d'obtenir les données pertinentes pour déterminer le nombre de patients dont les enquêteurs auraient besoin dans un essai plus vaste ; et quelles mesures biochimiques et cliniques les enquêteurs utiliseraient pour déterminer l'effet du médicament dans un tel essai.