En studie av bezafibrat i mitokondriell myopati

Mitokondrielle lidelser er genetisk betingede metabolske sykdommer som rammer omtrent 1 av 5000 mennesker. Nåværende strategier for behandling av mitokondrielle lidelser er begrenset, og begrenset til å lindre symptomer. En nylig publisert Cochrane-gjennomgang identifiserte ingen sykdomsmodifiserende behandlinger med bevist fordel. Det er derfor et presserende og foreløpig udekket behov for behandlinger som modifiserer det underliggende biokjemiske underskuddet og sykdomsbanen.

Forbedring av mangelfulle oksidativ fosforyleringsveier (OXPHOS) gjennom induksjon av mitokondriell biogenese er en potensiell tilnærming til behandling av mitokondrielle lidelser. Dette innebærer å stimulere transkripsjonsfaktorer for både kjernefysiske og mitokondrielle genomer samtidig for å oppregulere respiratorisk kjede (RC) genuttrykk. Denne rollen oppfylles av peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR)-y-koaktivator-1α (PGC-1α); en sentral transkripsjonell kofaktor ansett som hovedregulatoren for mitokondriell biogenese.

PGC-1α interagerer med en rekke transkripsjonsfaktorer. Disse inkluderer α, β/δ og γ isoformer av de peroksisomale proliferatoraktiverte reseptorene (PPAR). Denne gruppen av allestedsnærværende uttrykte kjernefysiske reseptorer aktiveres ved binding av fettsyrer. Deretter induseres transkripsjon av gener involvert i mitokondriell fettsyreoksidasjon, og muliggjør derved cellulært metabolsk skift fra glykolyse. I tillegg ko-aktiverer PGC-1α østrogenrelatert reseptor alfa (ERRα); nukleære respiratoriske faktorer (NRF) 1 og 2 (transkripsjonsfaktorer bundet til promoterregioner av målkjernegenene involvert i respirasjonskjeden); og TFAM (transkripsjonsfaktor A mitokondrie), som modulerer mitokondriell DNA-transkripsjon og replikasjon.

PGC-1α-ekspresjon induseres gjennom kuldeeksponering, sult og trening. PPAR-ene, AMP-proteinaktivert kinase (AMPK) og sirtuin 1 (Sirt1) øker også PGC-1α-aktiviteten og gir et middel som denne veien kan manipuleres farmakologisk. Det er faktisk identifisert flere forbindelser som utøver sin effekt på denne måten, inkludert: bezafibrat og glitazonene (PPAR-agonister); metformin og AICAR (AMPK); og resveratrol (Sirt1). Av disse har bezafibrat, glitazoner og metformin etablert relevans ved diabetes og hyperlipidemi. Virkningsmekanismen deres gir også en begrunnelse for deres bruk ved andre metabolske lidelser som fedme og mitokondriell sykdom.

Faktisk har bezafibrat vist lovende som et sykdomsmodifiserende farmasøytisk middel i prekliniske studier som bruker både cellulære og dyremodeller av mitokondriell myopati.

Cellulære modeller av mitokondriell sykdom har vist forbedringer i en rekke mål på mitokondriell funksjon når de dyrkes i et bezafibrat-anriket medium. Dette har inkludert en cellelinje som kan sammenlignes med den spesifikke pasientgruppen vi foreslår å gjennomgå i denne mulighetsstudien. Videre har en musemodell av mitokondriell myopati vist forbedring i klinisk relevante utfall inkludert tid til sykdomsmanifestasjon og levetid.

Denne fase II, åpne, ikke-randomiserte mulighetsstudien tar sikte på å bygge på arbeidet oppnådd i prekliniske studier og gi bevis for prinsipielle data hos mennesker som er rammet av den vanligste formen for mitokondriell muskelsykdom. Denne studien er ikke designet for å gi bevis på effekt. Men skulle bezafibrat ha en påviselig molekylær effekt her, forventer etterforskerne behovet for større, randomiserte studier av bezafibrat i fremtiden. Et ekstra mål med denne mulighetsstudien er derfor å skaffe relevante data for å bestemme hvor mange pasienter etterforskerne trenger i en større studie; og hvilke biokjemiske og kliniske målinger etterforskerne ville bruke for å bestemme medikamenteffekten i en slik studie.