Bezafibraatin tutkimus mitokondriaalisessa myopatiassa

Mitokondriohäiriöt ovat geneettisesti määräytyviä aineenvaihduntasairauksia, joita esiintyy noin yhdellä ihmisellä 5000:sta. Nykyiset strategiat mitokondrioiden häiriöiden hoitamiseksi ovat rajallisia ja rajoittuvat oireiden lievittämiseen. Äskettäin julkaistussa Cochrane-katsauksessa ei löydetty mitään sairautta modifioivia hoitoja, joista olisi todistetusti hyötyä. Siksi on olemassa kiireellinen ja tällä hetkellä tyydyttämätön hoitojen tarve, jotka muuttavat taustalla olevaa biokemiallista puutetta ja sairauden kehityskulkua.

Puutteellisten oksidatiivisten fosforylaatioreittien (OXPHOS) parantaminen mitokondrioiden biogeneesin induktion avulla on mahdollinen lähestymistapa mitokondrioiden häiriöiden hoitoon. Tämä sisältää sekä ydin- että mitokondriogenomien transkriptiotekijöiden stimuloinnin samanaikaisesti hengitysketjun (RC) geenin ilmentymisen säätelemiseksi. Tämän roolin täyttää peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptori (PPAR)-y-koaktivaattori-1a (PGC-1a); keskeinen transkription yhteistekijä, jota pidetään laajalti mitokondrioiden biogeneesin pääsäätelijänä.

PGC-1a on vuorovaikutuksessa useiden transkriptiotekijöiden kanssa. Näitä ovat peroksisomaalisen proliferaattorin aktivoimien reseptorien (PPAR:t) α-, β/δ- ja y-isoformit. Tämä kaikkialla ilmennettyjen tumareseptorien ryhmä aktivoituu sitoutumalla rasvahappoihin. Myöhemmin mitokondrioiden rasvahappojen hapettumiseen osallistuvien geenien transkriptio indusoidaan, mikä mahdollistaa solujen metabolisen siirtymisen glykolyysistä. Lisäksi PGC-1a koaktivoi estrogeeniin liittyvän reseptorin alfan (ERRa); ydinhengitystekijät (NRF) 1 ja 2 (transkriptiotekijät, jotka ovat sitoutuneet hengitysketjuun osallistuvien kohdeyman geenien promoottorialueisiin); ja TFAM (transkriptiotekijä A mitokondriaali), joka moduloi mitokondrioiden DNA:n transkriptiota ja replikaatiota.

PGC-1a:n ilmentyminen indusoituu kylmäaltistuksen, nälän ja liikunnan kautta. PPAR:t, AMP-proteiiniaktivoitu kinaasi (AMPK) ja sirtuiini 1 (Sirt1) lisäävät myös PGC-1a-aktiivisuutta ja tarjoavat keinon, jolla tätä reittiä voidaan manipuloida farmakologisesti. Itse asiassa on tunnistettu useita yhdisteitä, jotka käyttävät vaikutuksensa tällä tavalla, mukaan lukien: betsafibraatti ja glitatsonit (PPAR-agonistit); metformiini ja AICAR (AMPK); ja resveratroli (Sirt1). Näistä betsafibraatilla, glitatsoneilla ja metformiinilla on todettu olevan merkitystä diabeteksen ja hyperlipidemian hoidossa. Niiden vaikutusmekanismi tarjoaa myös perusteen niiden käytölle muissa aineenvaihduntahäiriöissä, kuten liikalihavuudessa ja mitokondriosairauksissa.

Itse asiassa betsafibraatti on osoittanut lupaavuutta sairautta modifioivana farmaseuttisena aineena prekliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty sekä solu- että eläinmalleja mitokondrioiden myopatiassa.

Mitokondrioiden sairauksien solumallit ovat osoittaneet parannuksia useissa mitokondrioiden toiminnan mittareissa, kun niitä on kasvatettu bezafibraatilla rikastetussa alustassa. Tämä on sisältänyt solulinjan, joka on verrattavissa siihen tiettyyn potilasryhmään, jota ehdotamme tarkasteltavaksi tässä toteutettavuustutkimuksessa. Lisäksi mitokondriaalisen myopatian hiirimalli on osoittanut paranemista kliinisesti merkityksellisissä tuloksissa, mukaan lukien aika taudin ilmenemiseen ja elinikä.

Tämän vaiheen II, avoimen, ei-satunnaistetun toteutettavuustutkimuksen tavoitteena on perustua prekliinisissä tutkimuksissa saatuun työhön ja tarjota todisteita periaatteellisista tiedoista ihmisistä, joilla on yleisin mitokondriolihassairaus. Tätä tutkimusta ei ole suunniteltu osoittamaan tehoa. Jos betsafibraatilla on kuitenkin osoitettavissa oleva molekyylivaikutus tässä, tutkijat odottavat, että tulevaisuudessa tarvitaan suurempia, satunnaistettuja betsafibraatin kokeita. Tämän toteutettavuustutkimuksen lisätavoitteena onkin hankkia tarvittavat tiedot sen määrittämiseksi, kuinka monta potilasta tutkijat tarvitsevat suuremmassa tutkimuksessa. ja mitä biokemiallisia ja kliinisiä mittauksia tutkijat käyttäisivät lääkkeen vaikutuksen määrittämiseen tällaisessa tutkimuksessa.