Eine Studie von Bezafibrat bei mitochondrialer Myopathie

Mitochondriale Erkrankungen sind genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen, von denen etwa 1 von 5000 Menschen betroffen sind. Gegenwärtige Strategien zur Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen sind begrenzt und auf die Linderung von Symptomen beschränkt. In einem kürzlich veröffentlichten Cochrane-Review wurden keine krankheitsmodifizierenden Behandlungen mit nachgewiesenem Nutzen identifiziert. Es besteht daher ein dringender und derzeit ungedeckter Bedarf an Behandlungen, die das zugrunde liegende biochemische Defizit und den Krankheitsverlauf verändern.

Die Verbesserung der Wege der mangelhaften oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) durch Induktion der mitochondrialen Biogenese ist ein möglicher Ansatz zur Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen. Dies beinhaltet die gleichzeitige Stimulierung von Transkriptionsfaktoren sowohl für das nukleare als auch für das mitochondriale Genom, um die Genexpression der Atmungskette (RC) hochzuregulieren. Diese Rolle wird vom Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-γ-Coaktivator-1α (PGC-1α) erfüllt; ein zentraler Transkriptions-Cofaktor, der allgemein als Hauptregulator der mitochondrialen Biogenese angesehen wird.

PGC-1α interagiert mit einer Reihe von Transkriptionsfaktoren. Dazu gehören α-, β/δ- und γ-Isoformen der peroxisomalen Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs). Diese Gruppe ubiquitär exprimierter Kernrezeptoren wird durch die Bindung von Fettsäuren aktiviert. Anschließend wird die Transkription von Genen induziert, die an der mitochondrialen Fettsäureoxidation beteiligt sind, wodurch eine Verschiebung des Zellstoffwechsels von der Glykolyse ermöglicht wird. Zusätzlich koaktiviert PGC-1α den östrogenbezogenen Rezeptor alpha (ERRα); nukleäre respiratorische Faktoren (NRF) 1 und 2 (Transkriptionsfaktoren, die an Promotorregionen von nuklearen Zielgenen gebunden sind, die an der Atmungskette beteiligt sind); und TFAM (mitochondrialer Transkriptionsfaktor A), der die mitochondriale DNA-Transkription und -Replikation moduliert.

Die PGC-1α-Expression wird durch Kälteeinwirkung, Hunger und Bewegung induziert. Die PPARs, AMP-Protein-aktivierte Kinase (AMPK) und Sirtuin 1 (Sirt1) erhöhen ebenfalls die PGC-1α-Aktivität und stellen ein Mittel bereit, durch das dieser Signalweg pharmakologisch manipuliert werden kann. Tatsächlich wurden mehrere Verbindungen identifiziert, die ihre Wirkung auf diese Weise ausüben, einschließlich: Bezafibrat und die Glitazone (PPAR-Agonisten); Metformin und AICAR (AMPK); und Resveratrol (Sirt1). Von diesen haben sich Bezafibrat, Glitazone und Metformin als relevant bei Diabetes und Hyperlipidämie erwiesen. Ihr Wirkungsmechanismus liefert auch eine Begründung für ihre Verwendung bei anderen Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und mitochondrialen Erkrankungen.

Tatsächlich hat sich Bezafibrat in vorklinischen Studien unter Verwendung von Zell- und Tiermodellen der mitochondrialen Myopathie als krankheitsmodifizierender pharmazeutischer Wirkstoff als vielversprechend erwiesen.

Zellmodelle von mitochondrialen Erkrankungen haben Verbesserungen bei einer Vielzahl von Messungen der mitochondrialen Funktion gezeigt, wenn sie in einem mit Bezafibrat angereicherten Medium gezüchtet wurden. Dazu gehörte eine Zelllinie, die mit der spezifischen Patientengruppe vergleichbar ist, die wir in dieser Machbarkeitsstudie untersuchen möchten. Darüber hinaus hat ein Mausmodell der mitochondrialen Myopathie eine Verbesserung der klinisch relevanten Ergebnisse gezeigt, einschließlich der Zeit bis zur Manifestation der Krankheit und der Lebensdauer.

Diese offene, nicht randomisierte Machbarkeitsstudie der Phase II zielt darauf ab, auf den in vorklinischen Studien gewonnenen Arbeiten aufzubauen und den Nachweis von Daten bei Menschen zu erbringen, die von der häufigsten Form der mitochondrialen Muskelerkrankung betroffen sind. Diese Studie dient nicht dem Nachweis der Wirksamkeit. Sollte Bezafibrat hier jedoch eine nachweisbare molekulare Wirkung entfalten, rechnen die Forscher mit der Notwendigkeit größerer, randomisierter Studien zu Bezafibrat in der Zukunft. Ein zusätzliches Ziel dieser Machbarkeitsstudie ist es daher, die relevanten Daten zu erhalten, um zu bestimmen, wie viele Patienten die Forscher in einer größeren Studie benötigen würden; und welche biochemischen und klinischen Messungen die Forscher verwenden würden, um die Arzneimittelwirkung in einer solchen Studie zu bestimmen.