Un estudio de bezafibrato en la miopatía mitocondrial

Los trastornos mitocondriales son enfermedades metabólicas genéticamente determinadas que afectan aproximadamente a 1 de cada 5000 personas. Las estrategias actuales para tratar los trastornos mitocondriales son limitadas y se limitan a aliviar los síntomas. Una revisión Cochrane publicada recientemente no identificó ningún tratamiento modificador de la enfermedad de beneficio comprobado. Por lo tanto, existe una necesidad urgente y actualmente insatisfecha de tratamientos que modifiquen el déficit bioquímico subyacente y la trayectoria de la enfermedad.

Mejorar las vías de fosforilación oxidativa deficiente (OXPHOS) a través de la inducción de la biogénesis mitocondrial es un enfoque potencial para el tratamiento de los trastornos mitocondriales. Esto implica estimular los factores de transcripción para los genomas nucleares y mitocondriales simultáneamente para regular al alza la expresión génica de la cadena respiratoria (RC). Este papel lo cumple el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ coactivator-1α (PGC-1α); un cofactor transcripcional fundamental ampliamente considerado como el principal regulador de la biogénesis mitocondrial.

PGC-1α interactúa con varios factores de transcripción. Estos incluyen las isoformas α, β/δ y γ de los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR). Este grupo de receptores nucleares expresados ​​de forma ubicua se activa mediante la unión de ácidos grasos. Posteriormente, se induce la transcripción de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos mitocondriales, lo que permite el cambio metabólico celular de la glucólisis. Además, PGC-1α coactiva el receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRα); factores respiratorios nucleares (NRF) 1 y 2 (factores de transcripción unidos a regiones promotoras de genes nucleares diana implicados en la cadena respiratoria); y TFAM (factor de transcripción A mitocondrial), que modula la transcripción y replicación del ADN mitocondrial.

La expresión de PGC-1α se induce mediante exposición al frío, inanición y ejercicio. Los PPAR, la cinasa activada por proteína AMP (AMPK) y la sirtuina 1 (Sirt1) también aumentan la actividad de PGC-1α y proporcionan un medio a través del cual esta vía puede manipularse farmacológicamente. De hecho, se han identificado varios compuestos que ejercen su efecto de esta manera, incluidos: bezafibrato y las glitazonas (agonistas de PPAR); metformina y AICAR (AMPK); y resveratrol (Sirt1). De estos, el bezafibrato, las glitazonas y la metformina tienen una relevancia establecida en la diabetes y la hiperlipidemia. Su mecanismo de acción también proporciona una justificación para su uso en otros trastornos metabólicos como la obesidad y la enfermedad mitocondrial.

De hecho, el bezafibrato se ha mostrado prometedor como agente farmacéutico modificador de la enfermedad en estudios preclínicos utilizando modelos celulares y animales de miopatía mitocondrial.

Los modelos celulares de enfermedad mitocondrial han demostrado mejoras en una variedad de medidas de la función mitocondrial cuando se cultivan en un medio enriquecido con bezafibrato. Esto ha incluido una línea celular comparable al grupo de pacientes específico que proponemos revisar en este estudio de factibilidad. Además, un modelo de ratón de miopatía mitocondrial ha demostrado una mejora en los resultados clínicamente relevantes, incluido el tiempo hasta la manifestación de la enfermedad y la duración de la vida.

Este estudio de viabilidad de fase II, abierto y no aleatorio tiene como objetivo aprovechar el trabajo obtenido en estudios preclínicos y proporcionar datos de prueba de principio en humanos afectados con la forma más común de enfermedad del músculo mitocondrial. Este estudio no está diseñado para proporcionar pruebas de eficacia. Sin embargo, en caso de que el bezafibrato ejerza un efecto molecular demostrable aquí, los investigadores anticipan la necesidad de realizar ensayos aleatorios más grandes de bezafibrato en el futuro. Por lo tanto, un objetivo adicional de este estudio de factibilidad es obtener los datos relevantes para determinar cuántos pacientes necesitarían los investigadores en un ensayo más grande; y qué medidas bioquímicas y clínicas utilizarían los investigadores para determinar el efecto del fármaco en dicho ensayo.