Uno studio sul bezafibrato nella miopatia mitocondriale

Le malattie mitocondriali sono malattie metaboliche geneticamente determinate che colpiscono circa 1 persona su 5000. Le attuali strategie per il trattamento dei disturbi mitocondriali sono limitate e limitate all'alleviamento dei sintomi. Una revisione Cochrane pubblicata di recente non ha identificato alcun trattamento modificante la malattia di comprovato beneficio. C'è quindi un bisogno urgente e attualmente insoddisfatto di trattamenti che modifichino il sottostante deficit biochimico e la traiettoria della malattia.

Il miglioramento dei percorsi di fosforilazione ossidativa carente (OXPHOS) attraverso l'induzione della biogenesi mitocondriale è un potenziale approccio al trattamento dei disturbi mitocondriali. Ciò comporta la stimolazione simultanea di fattori di trascrizione sia per i genomi nucleari che mitocondriali al fine di regolare l'espressione genica della catena respiratoria (RC). Questo ruolo è svolto dal recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-γ coattivatore-1α (PGC-1α); un fondamentale cofattore trascrizionale ampiamente considerato il principale regolatore della biogenesi mitocondriale.

PGC-1α interagisce con una serie di fattori di trascrizione. Questi includono le isoforme α, β/δ e γ dei recettori attivati ​​dal proliferatore perossisomiale (PPAR). Questo gruppo di recettori nucleari ubiquitariamente espressi viene attivato dal legame degli acidi grassi. Successivamente, viene indotta la trascrizione dei geni coinvolti nell'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali, consentendo così lo spostamento metabolico cellulare dalla glicolisi. Inoltre, PGC-1α co-attiva il recettore alfa correlato agli estrogeni (ERRα); fattori respiratori nucleari (NRF) 1 e 2 (fattori di trascrizione legati a regioni promotrici di geni nucleari bersaglio coinvolti nella catena respiratoria); e TFAM (fattore di trascrizione A mitocondriale), che modula la trascrizione e la replicazione del DNA mitocondriale.

L'espressione di PGC-1α è indotta attraverso l'esposizione al freddo, la fame e l'esercizio. I PPAR, la chinasi attivata dalla proteina AMP (AMPK) e la sirtuina 1 (Sirt1) aumentano anche l'attività di PGC-1α e forniscono un mezzo attraverso il quale questo percorso può essere manipolato farmacologicamente. Infatti, sono stati identificati diversi composti che esercitano il loro effetto in questo modo tra cui: il bezafibrato ei glitazoni (agonisti PPAR); metformina e AICAR (AMPK); e resveratrolo (Sirt1). Di questi, il bezafibrato, i glitazoni e la metformina hanno stabilito una rilevanza nel diabete e nell'iperlipidemia. Il loro meccanismo d'azione fornisce anche una motivazione per il loro uso in altri disordini metabolici come l'obesità e le malattie mitocondriali.

In effetti, il bezafibrato si è mostrato promettente come agente farmaceutico modificante la malattia in studi preclinici utilizzando modelli cellulari e animali di miopatia mitocondriale.

I modelli cellulari di malattia mitocondriale hanno dimostrato miglioramenti in una varietà di misure della funzione mitocondriale quando coltivati ​​in un mezzo arricchito di bezafibrato. Ciò ha incluso una linea cellulare paragonabile allo specifico gruppo di pazienti che proponiamo di esaminare in questo studio di fattibilità. Inoltre, un modello murino di miopatia mitocondriale ha dimostrato un miglioramento degli esiti clinicamente rilevanti, tra cui il tempo alla manifestazione della malattia e la durata della vita.

Questo studio di fattibilità di fase II, in aperto, non randomizzato mira a basarsi sul lavoro ottenuto negli studi pre-clinici e fornire la prova dei dati di principio negli esseri umani affetti dalla forma più comune di malattia del muscolo mitocondriale. Questo studio non è progettato per fornire prove di efficacia. Tuttavia, se il bezafibrato dovesse esercitare un effetto molecolare dimostrabile qui, i ricercatori prevedono la necessità di studi randomizzati più ampi sul bezafibrato in futuro. Un ulteriore obiettivo di questo studio di fattibilità è quindi ottenere i dati rilevanti per determinare di quanti pazienti avrebbero bisogno i ricercatori in uno studio più ampio; e quali misurazioni biochimiche e cliniche i ricercatori userebbero per determinare l'effetto del farmaco in un simile studio.