Een studie van bezafibraat bij mitochondriale myopathie

Mitochondriale aandoeningen zijn genetisch bepaalde stofwisselingsziekten die ongeveer 1 op de 5000 mensen treffen. De huidige strategieën voor de behandeling van mitochondriale aandoeningen zijn beperkt en beperken zich tot het verlichten van symptomen. Een onlangs gepubliceerde Cochrane-review identificeerde geen ziektemodificerende behandelingen met bewezen voordeel. Er is daarom een ​​dringende en momenteel onvervulde behoefte aan behandelingen die het onderliggende biochemische tekort en het ziektetraject wijzigen.

Het verbeteren van deficiënte oxidatieve fosforyleringsroutes (OXPHOS) door inductie van mitochondriale biogenese is een mogelijke benadering voor de behandeling van mitochondriale aandoeningen. Dit omvat het gelijktijdig stimuleren van transcriptiefactoren voor zowel nucleaire als mitochondriale genomen om genexpressie van de ademhalingsketen (RC) opwaarts te reguleren. Deze rol wordt vervuld door peroxisoom proliferator geactiveerde receptor (PPAR)-γ coactivator-1α (PGC-1α); een cruciale transcriptionele co-factor die algemeen wordt beschouwd als de hoofdregulator van mitochondriale biogenese.

PGC-1α interageert met een aantal transcriptiefactoren. Deze omvatten α-, β/δ- en γ-isovormen van de peroxisomale proliferator-geactiveerde receptoren (PPAR's). Deze groep van alomtegenwoordige nucleaire receptoren wordt geactiveerd door binding van vetzuren. Vervolgens wordt transcriptie geïnduceerd van genen die betrokken zijn bij mitochondriale vetzuuroxidatie, waardoor cellulaire metabole verschuiving van glycolyse mogelijk wordt. Bovendien activeert PGC-1α oestrogeengerelateerde receptor alfa (ERRα); nucleaire ademhalingsfactoren (NRF) 1 en 2 (transcriptiefactoren gebonden aan promotorregio's van kerngenen die betrokken zijn bij de ademhalingsketen); en TFAM (transcriptiefactor A mitochondriaal), dat mitochondriale DNA-transcriptie en -replicatie moduleert.

PGC-1α-expressie wordt geïnduceerd door blootstelling aan kou, uithongering en lichaamsbeweging. De PPAR's, AMP-proteïne-geactiveerde kinase (AMPK) en sirtuin 1 (Sirt1) verhogen ook de PGC-1α-activiteit en bieden een middel waarmee deze route farmacologisch kan worden gemanipuleerd. Er zijn inderdaad verschillende verbindingen geïdentificeerd die hun effect op deze manier uitoefenen, waaronder: bezafibraat en de glitazonen (PPAR-agonisten); metformine en AICAR (AMPK); en resveratrol (Sirt1). Hiervan zijn bezafibraat, glitazonen en metformine relevant gebleken bij diabetes en hyperlipidemie. Hun werkingsmechanisme biedt ook een reden voor hun gebruik bij andere stofwisselingsstoornissen zoals obesitas en mitochondriale aandoeningen.

Bezafibraat is inderdaad veelbelovend gebleken als een ziektemodificerend farmaceutisch middel in preklinische studies waarbij zowel cellulaire als diermodellen van mitochondriale myopathie werden gebruikt.

Cellulaire modellen van mitochondriale ziekte hebben verbeteringen aangetoond in een verscheidenheid aan metingen van de mitochondriale functie wanneer gekweekt in een met bezafibraat verrijkt medium. Dit omvatte een cellijn die vergelijkbaar is met de specifieke patiëntengroep die we voorstellen te beoordelen in deze haalbaarheidsstudie. Bovendien heeft een muismodel van mitochondriale myopathie verbetering aangetoond in klinisch relevante resultaten, waaronder tijd tot ziektemanifestatie en levensduur.

Deze fase II, open-label, niet-gerandomiseerde haalbaarheidsstudie heeft tot doel voort te bouwen op het werk verkregen in preklinische studies en proof-of-principle-gegevens te leveren bij mensen die getroffen zijn door de meest voorkomende vorm van mitochondriale spierziekte. Deze studie is niet opgezet om de werkzaamheid aan te tonen. Mocht bezafibraat hier echter een aantoonbaar moleculair effect uitoefenen, dan voorzien de onderzoekers dat er in de toekomst grotere, gerandomiseerde trials met bezafibraat nodig zullen zijn. Een bijkomend doel van deze haalbaarheidsstudie is daarom het verkrijgen van de relevante gegevens om te bepalen hoeveel patiënten de onderzoekers nodig zouden hebben in een grotere studie; en welke biochemische en klinische metingen de onderzoekers zouden gebruiken om het medicijneffect in een dergelijke proef te bepalen.