肺动脉导管去神经治疗 IPAH 和 SPAH (CADOPA)

方法：

患者人数。 IPAH 和 SPAH 患者（定义为静息时平均 PAP >25 mm Hg）对当前药物治疗没有最佳反应（定义为药物治疗期间静息平均 PAP 降低 <5 mmHg，或 6 分钟步行试验（6MWT）不变) 定义为增量 6MW 距离 <50 m) 将有资格参加研究。 患者将被告知他们有权随时撤回知情同意。 在签署先前批准的机构书面知情同意书后，20 名确诊为 IPAH 的患者和 20 名确诊为 SPAH 的患者以及 20 名对照患者（10 名患有 IPAH，10 名患有 SPAH）将被随机分配到肺动脉射频去神经支配或假手术组。 年龄 <18 岁的患者、患有左向右分流和/或艾森曼格综合征的结构性心脏病患者将被排除在试验之外。 入组前的药物治疗包括利尿剂西地那非或波生坦或地高辛或任何其他必要的药物将不会停止。 将在肺动脉去神经支配 (PADN) 手术之前、之后立即以及在 3 PADN 程序后 6 个月。 为了评估 PADN 的潜在解剖并发症，将在 PADN 手术之前和 6 个月后获得肺干和肺动脉的多层计算机断层扫描血管造影。 功能能力评估 (9) 将通过六分钟步行测试 (6MWT) 确定，然后使用博格量表 (10) 评估呼吸困难。 6MWT 将在 PADN 程序后的 3 个月和 6 个月时进行。 休息和运动期间的世界卫生组织分类 (11) 将由对研究设计不知情的医生记录。

超声心动图将在手术后 3 个月和 6 个月进行。 将使用带有标准成像换能器的 Vivid 7 超声系统（通用电气公司，康涅狄格州伊斯顿收费公路）进行超声心动图研究。 所有测量都将根据美国超声心动图协会 (12) 的建议进行。 将采集和分析至少包含 3 次连续心跳（或 5 次心房颤动）的数字超声心动图数据。 在没有肺动脉狭窄的情况下，右心室 (RV) 收缩压等于收缩压 PAP。 收缩压 PAP 等于右心房 (RA) 压力和收缩期间 RV 到 RA 压力梯度的总和。 RA 压力将根据下腔静脉的超声心动图特征进行估计，并指定一个标准值 (13)。 RV-to-RA 压力梯度将使用修改后的伯努利方程计算为 4vt2，其中 vt 是三尖瓣反流射流的速度，单位为 m/s。 平均 PAP 将根据以 m/s 为单位的肺动脉反流射流的速度进行估计。 三尖瓣偏移指数 (Tei) (14) 定义为 (A-B)/B，其中 A 是三尖瓣环舒张期结束和开始之间的时间间隔，B 是三尖瓣环收缩期速度的持续时间（或RV 射血时间）。 患者的 PA 依从性将计算为每搏输出量除以脉压（收缩压 PAP 减去舒张压 PAP）。 RA、RV 和 PA 的血流动力学测量和血氧压力/饱和度测定将如前所述在 PADN 手术之前和之后使用右心导管插入术进行。 将在 24 小时、3 个月和 12 个月重复这些测量。 将记录静息 RA 压力、RV 压力、收缩压/舒张压/平均 PAP、PA 闭塞压 (PAOP)、心输出量 (CO) 和混合静脉血氧饱和度的测量值。 然后将计算肺血管阻力 (PVR) [PVR ¼（平均 PAP-PAOP）/CO] 和跨肺压力梯度（TPG ¼ 平均 PAP-PAOP）。 所有测量值都将在到期结束时记录下来。 将使用五个标准 (15-17) 来评估 PAOP 测量是否有效：1) PAOP 小于舒张期 PAP； 2) 跟踪与心房压力波形相当； 3) 透视图像显示充气后导管静止； 4) 导管内存在自由流动（冲洗测试）；和 5) 从处于闭塞位置的远端部分获得高氧血（毛细血管）。 如果 PAOP 测量值不可靠，则将测量和使用左心室舒张末期压而不是 PAOP。

将从上腔静脉和 PA 采集血样以测量氧压和饱和度。 PADN程序。 将执行基线 PA 血管造影术以确定 PA 分叉水平并计算 PA 直径。 将通过股静脉插入 8-F 长护套并推进至主 PA (MPA)。 PADN 导管将沿着这个长护套前进。 轻轻拔出护套并推动 PADN 导管后，尖端将从护套中释放。 然后，通过轻微旋转和推动手柄，尖端将首先定位在左侧 PA 的开口处（消融级别 1，距离孔口 <2 mm。 在此水平消融后，导管尖端将定位在右侧 PA 的开口处（消融水平 2，分叉水平近端 <2mm）。 最后，通过将去神经导管拉回到消融的第 3 级（左右 PA-s 的开口近端 <2 毫米）进入主肺动脉来完成主肺动脉的去神经支配。将使用三个标准来确保电极与血管内表面紧密接触：1）旋转手柄时手感强； 2) 无法向远侧推进或缓和，向近侧撤回 3) 血管造影确认和 4) 实际电极接触压力 (gm) 读数由使用的 RF 去神经系统提供。 如果患者抱怨无法忍受的胸痛，将停止该程序。 在整个过程中，将监测并连续记录心电图和血液动力学压力。 手术成功将定义为平均 PAP 降低 >10 mm Hg（通过 Swan-Ganz 导管测量），并且没有并发症。 在 PADN 程序后，将在重症监护病房对患者进行至少 24 小时的监测。 商用和批准的肺静脉隔离射频技术将用于新的临床适应症。

围手术期用药。 插入静脉鞘后立即静脉推注 5,000 U 普通肝素。 如果程序时间超过 1 小时，将额外添加大约 2,000 至 3,000 U 的肝素。 手术后，将根据国际标准化比率为所有患者开具口服华法林处方并调整为 2 至 2.5 之间。 如果华法林有禁忌症，阿司匹林（100 毫克/天）和氯吡格雷（75 毫克/天）将无限期开​​具处方。 PADN 手术后，立即停用所有药物（利尿剂、西地那非、波生坦、贝前列素、地高辛等）24 小时。

端点。 主要终点将是 3 个月和 6 个月时平均 PAP 和肺血管阻力的降低以及 6MWT 功能能力的改善。 临床不良事件（包括 PA 穿孔/剥离、PA 中的急性血栓形成、全因死亡、PAH 导致的再住院和肺移植）将是次要终点，并将由独立的事件委员会进行评估。 统计分析。 连续变量将表示为平均值 + SD。 PADN 组中不同时间点之间连续变量的差异将使用配对样本 Student t 检验或 Wilcoxon 符号秩和检验以及适当的非参数统计方法进行分析。 试验中的每个患者将在 PADN 之前和之后作为他/她自己的对照，而假手术组患者将作为该程序总体疗效的对照组。 分类变量将使用 Fisher 精确检验进行比较。 统计显着性将定义为 2 侧 p 值 < 0.05。 所有分析都将使用 WinStat 统计软件包 Microsoft Excel 2009 版进行。