Katheterdenervation der Pulmonalarterien bei der Behandlung von IPAH und SPAH (CADOPA)

METHODEN:

Patientenpopulation. Patienten mit IPAH und SPAH (definiert als mittlerer PAP > 25 mmHg in Ruhe), die nicht optimal auf die aktuelle medikamentöse Therapie ansprechen (definiert als Verringerung des mittleren PAP in Ruhe um < 5 mmHg während der Medikation oder unveränderter 6-Minuten-Gehtest (6MWT ) definiert als Inkrement von 6 MW Entfernung < 50 m) kommen für die Studie infrage. Die Patienten werden darüber informiert, dass sie das Recht haben, ihre informierte Einwilligung jederzeit zu widerrufen. Nach Unterzeichnung einer zuvor genehmigten institutionellen schriftlichen Einverständniserklärung werden 20 Patienten mit nachgewiesener IPAH und 20 Patienten mit nachgewiesener SPAH und 20 Kontrollpatienten (10 mit IPAH und 10 mit SPAH) randomisiert der Radiofrequenz-Denervation der Lungenarterien oder der Scheingruppe zugeordnet. Patienten unter 18 Jahren, Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen mit Links-Rechts-Shunt und/oder mit Eisenmenger-Syndrom werden von der Studie ausgeschlossen. Eine medizinische Behandlung vor der Einschreibung einschließlich eines Diuretikums wie Sildenafil oder Bosentan oder Digoxin oder anderer notwendiger Medikamente wird nicht abgesetzt. Blutproben werden für N-terminales natriuretisches Hirnpeptid (NT-BNP), Troponin T, mbCK, CK und andere allgemein anerkannte biologische Marker für pulmonale Hypertonie vor, unmittelbar nach dem PADN-Verfahren (pulmonal artery denervation) und bei 3 entnommen und 6 Monate nach dem PADN-Verfahren. Zur Beurteilung möglicher anatomischer Komplikationen beim Anblick von PADN wird vor und 6 Monate nach dem PADN-Eingriff eine Multislice-Computertomographie-Angiographie des Pulmonalstammes und der Pulmonalarterien angefertigt. Die Beurteilung der Funktionsfähigkeit (9) erfolgt durch den 6-Minuten-Gehtest (6MWT), gefolgt von einer Beurteilung der Atemnot anhand der Borg-Skala (10). Der 6MWT wird 3 Monate und 6 Monate nach dem PADN-Verfahren durchgeführt. Die Einstufung der Weltgesundheitsorganisation (11) in Ruhe und unter Belastung wird von einem für das Studiendesign verblindeten Arzt aufgezeichnet.

Eine Echokardiographie wird 3 Monate und 6 Monate nach dem Eingriff durchgeführt. Echokardiographische Untersuchungen werden unter Verwendung eines Vivid 7-Ultraschallsystems mit einem standardmäßigen Bildwandler (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut) durchgeführt. Alle Messungen werden gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography (12) durchgeführt. Digitale echokardiographische Daten, die mindestens 3 aufeinanderfolgende Schläge (oder 5 Schläge bei Vorhofflimmern) enthielten, werden erfasst und analysiert. Der rechtsventrikuläre (RV) systolische Druck ist gleich dem systolischen PAP, wenn keine Pulmonalstenose vorliegt. Der systolische PAP ist gleich der Summe des rechtsatrialen (RA) Drucks und des RV-zu-RA-Druckgradienten während der Systole. Der RA-Druck wird anhand der echokardiographischen Merkmale der unteren Hohlvene geschätzt und einem Standardwert zugeordnet (13). Der RV-zu-RA-Druckgradient wird unter Verwendung der modifizierten Bernoulli-Gleichung als 4vt2 berechnet, wobei vt die Geschwindigkeit des Trikuspidal-Regurgitationsstrahls in m/s ist. Der mittlere PAP wird anhand der Geschwindigkeit des Lungeninsuffizienzstrahls in m/s geschätzt. Der Trikuspidalexkursionsindex (Tei) (14) ist definiert als (A-B)/B, wobei A das Zeitintervall zwischen dem Ende und dem Beginn der diastolischen Geschwindigkeit des Trikuspidalrings und B die Dauer der systolischen Geschwindigkeit des Trikuspidalrings (bzw RV-Ausstoßzeit). Die PA-Compliance für Patienten wird als Schlagvolumen dividiert durch den Pulsdruck (systolischer PAP minus diastolischer PAP) berechnet. Hämodynamische Messungen und Blutsauerstoffdruck-/Sättigungsbestimmungen von RA, RV und PA werden wie zuvor beschrieben unter Verwendung eines Rechtsherzkatheters vor und unmittelbar nach dem PADN-Verfahren durchgeführt. Diese Messungen werden nach 24 h, 3 Monaten und 12 Monaten wiederholt. Messungen des RA-Ruhedrucks, des RV-Drucks, des systolischen/diastolischen/mittleren PAP, des PA-Okklusionsdrucks (PAOP), des Herzzeitvolumens (CO) und der gemischten venösen Sauerstoffsättigung werden aufgezeichnet. Anschließend werden der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) [PVR ¼ (Mittelwert PAP-PAOP)/CO] und der transpulmonale Druckgradient (TPG ¼ Mittelwert PAP-PAOP) berechnet. Alle Messungen werden am Ende der Exspiration aufgezeichnet. Fünf Kriterien (15–17) werden verwendet, um zu bewerten, ob eine PAOP-Messung gültig war: 1) der PAOP war geringer als der diastolische PAP; 2) die Aufzeichnung war mit der atrialen Druckwellenform vergleichbar; 3) das fluoroskopische Bild zeigte einen stationären Katheter nach dem Aufblasen; 4) innerhalb des Katheters war ein freier Fluss vorhanden (Spültest); und 5) stark sauerstoffreiches Blut (Kapillare) wurde aus dem distalen Abschnitt in der Okklusionsposition erhalten. Wenn die PAOP-Messung unzuverlässig war, wird der linksventrikuläre enddiastolische Druck gemessen und anstelle des PAOP verwendet.

Die Blutproben aus der oberen Hohlvene und PA werden für die Messungen des Sauerstoffdrucks und der Sauerstoffsättigung entnommen. PADN-Verfahren. Eine Basis-PA-Angiographie wird durchgeführt, um die Höhe der PA-Bifurkation zu identifizieren und den PA-Durchmesser zu berechnen. Eine 8 F lange Schleuse wird durch die Femoralvene eingeführt und zum Haupt-PA (MPA) vorgeschoben. Der PADN-Katheter wird entlang dieser langen Schleuse vorgeschoben. Nach vorsichtigem Zurückziehen der Schleuse und Schieben des PADN-Katheters wird die Spitze von der Schleuse gelöst. Dann wird durch leichtes Drehen und Drücken des Griffs die Spitze zuerst am Ostium des linken PA positioniert (Ablationsstufe 1, <2 mm distal zur Öffnung). Nach der Ablation auf dieser Ebene wird die Katheterspitze am Ostium des rechten PA positioniert (Ebene 2 der Ablation, <2 mm proximal zur Bifurkationsebene). Schließlich wird die Denervation der Hauptpulmonalarterie durchgeführt, indem der Denervationskatheter zurück in die Ebene 3 der Ablation (< 2 mm proximal zu beiden Ostien der rechten und linken PA-s) in die Hauptpulmonalarterie gezogen wird. Drei Kriterien werden verwendet, um dies sicherzustellen die Elektroden standen in engem Kontakt mit der endovaskulären Oberfläche: 1) starker manueller Widerstand beim Drehen des Griffs; 2) Unfähigkeit, distal vorzudringen oder nachzulassen, sich proximal zurückzuziehen 3) angiographische Bestätigung und 4) tatsächliche Messwerte des Elektrodenkontaktdrucks (gm), die vom verwendeten HF-Denervationssystem geliefert werden. Der Eingriff wird abgebrochen, wenn der Patient über unerträgliche Brustschmerzen klagt. Das Elektrokardiogramm und der hämodynamische Druck werden während des gesamten Verfahrens überwacht und kontinuierlich aufgezeichnet. Der Verfahrenserfolg wird definiert als eine Verringerung des mittleren PAP > 10 mm Hg (gemessen mit dem Swan-Ganz-Katheter), und es traten keine Komplikationen auf. Die Patienten werden nach dem PADN-Eingriff für mindestens 24 h auf der kardiologischen Intensivstation überwacht. Kommerziell erhältliche und zugelassene Hochfrequenztechnologie zur Pulmonalvenenisolierung wird für neue klinische Indikationen eingesetzt.

Periprozedurale Medikamente. Unmittelbar nach dem Einführen der Venenschleuse wird ein intravenöser Bolus von 5.000 E unfraktioniertem Heparin verabreicht. Bei einer Verfahrensdauer von mehr als 1 h werden zusätzlich ca. 2.000 bis 3.000 E Heparin zugesetzt. Nach dem Eingriff wird orales Warfarin verschrieben und gemäß dem international normalisierten Verhältnis zwischen 2 und 2,5 für alle Patienten angepasst. Bei Kontraindikationen für Warfarin werden Aspirin (100 mg/Tag) und Clopidogrel (75 mg/Tag) auf unbestimmte Zeit verschrieben. Unmittelbar nach dem PADN-Eingriff werden alle Medikamente (Diuretika, Sildenafil, Bosentan, Beraprost, Digoxin etc.) für 24h abgesetzt.

Endpunkte. Die primären Endpunkte sind die Abnahme des mittleren PAP und des pulmonalen Gefäßwiderstands nach 3 und 6 Monaten und die Verbesserung der funktionellen Kapazität durch das 6MWT. Klinische unerwünschte Ereignisse (einschließlich PA-Perforation/Dissektion, akute Thrombusbildung in der PA, Tod jeglicher Ursache, Rehospitalisierung aufgrund von PAH und Lungentransplantation) sind sekundäre Endpunkte und werden von einem unabhängigen Ereignisausschuss bewertet. Statistische Analyse. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert + Standardabweichung ausgedrückt. Unterschiede in kontinuierlichen Variablen zwischen verschiedenen Zeitpunkten in der PADN-Gruppe werden unter Verwendung von Student-t-Tests bei gepaarten Stichproben oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rangsummentests als geeignete nichtparametrische statistische Methoden analysiert. Jeder Patient in der Studie dient als seine/ihre eigene Kontrolle vor und nach PADN und Patienten der Scheingruppe als Kontrollgruppe für die Gesamtwirksamkeit des Verfahrens. Die kategorialen Variablen werden mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Statistische Signifikanz wird als zweiseitiger p-Wert < 0,05 definiert. Alle Analysen werden mit dem statistischen Softwarepaket WinStat für Microsoft Excel, Version 2009, durchgeführt.