Катетерная денервация легочных артерий в лечении ИЛАГ и САГ (CADOPA)

МЕТОДЫ:

Популяция пациентов. Пациенты с ИЛАГ и СЛАГ (определяемой как среднее ДЛА > 25 мм рт. ст. в покое), не отвечающие оптимально на текущую медикаментозную терапию (определяемую как снижение среднего ДЛА в покое <5 мм рт. ст. во время приема лекарств, или неизмененный тест с 6-минутной ходьбой (6MWT). ), определяемый как приращение 6 МВт на расстоянии <50 м), будет иметь право на участие в исследовании. Пациенты будут проинформированы о том, что они имеют право отозвать свое информированное согласие в любое время. После подписания предварительно утвержденного институционального письменного информированного согласия 20 пациентов с подтвержденной ИЛАГ и 20 пациентов с доказанной ИЛАГ и 20 пациентов контрольной группы (10 с ИЛАГ и 10 с СЛАГ) будут случайным образом распределены на радиочастотную денервацию легочных артерий или в группу симуляции. Пациенты в возрасте до 18 лет, пациенты со структурными заболеваниями сердца со сбросом крови слева направо и/или с синдромом Эйзенменгера будут исключены из исследования. Медицинское лечение перед включением в программу, включая диуретики силденафил, бозентан, дигоксин или любые другие необходимые лекарства, не будет прекращено. Образцы крови будут получены на N-концевой мозговой натрийуретический пептид (NT-BNP), тропонин T, mbCK, CK и другие общепринятые биологические маркеры уровней легочной гипертензии до, сразу после процедуры денервации легочной артерии (PADN) и через 3 часа. и 6 месяцев после процедуры PADN. Для оценки возможных анатомических осложнений при проведении ПАДН будет выполнена мультиспиральная компьютерно-томографическая ангиография легочного ствола и легочных артерий до и через 6 месяцев после процедуры ПАДН. Оценка функциональной способности (9) будет определяться тестом шестиминутной ходьбы (6MWT) с последующей оценкой одышки по шкале Борга (10). 6MWT будет проводиться через 3 месяца и 6 месяцев после процедуры PADN. Классификация Всемирной организации здравоохранения (11) в состоянии покоя и во время физических упражнений будет записываться врачом, который не знает о дизайне исследования.

Эхокардиография будет выполнена через 3 месяца и 6 месяцев после процедуры. Эхокардиографические исследования будут проводиться с использованием ультразвуковой системы Vivid 7 со стандартным датчиком изображения (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Все измерения будут выполняться в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (12). Будут получены и проанализированы цифровые эхокардиографические данные, содержащие как минимум 3 последовательных удара (или 5 ударов в случаях мерцательной аритмии). Систолическое давление в правом желудочке (ПЖ) равно систолическому ДЛА при отсутствии легочного стеноза. Систолическое ДАД равно сумме давления в правом предсердии (ПП) и градиента давления от ПЖ к ПП во время систолы. Давление ПП будет оцениваться на основе эхокардиографических характеристик нижней полой вены и будет присвоено стандартное значение (13). Градиент давления из правого желудочка в правый правый желудочек будет рассчитываться как 4vt2 с использованием модифицированного уравнения Бернулли, где vt — скорость струи трикуспидальной регургитации в м/с. Среднее значение ДЛА будет оцениваться по скорости струи легочной регургитации в м/с. Индекс экскурсии трикуспидального клапана (Tei) (14) определяется как (A-B)/B, где A — временной интервал между концом и началом диастолической скорости трикуспидального кольца, а B — продолжительность систолической скорости трикуспидального кольца (или время выброса ПВ). Податливость ФА для пациентов будет рассчитываться как ударный объем, деленный на пульсовое давление (систолическое ДЛА минус диастолическое ДАД). Гемодинамические измерения и определение давления/насыщения крови кислородом из правого предсердия, правого желудочка и легочной артерии будут выполняться, как описано ранее, с использованием катетеризации правых отделов сердца до и сразу после процедуры PADN. Эти измерения будут повторяться через 24 часа, 3 месяца и 12 месяцев. Записываются измерения давления в правом предсердии в покое, давления в правом желудочке, систолического/диастолического/среднего ДЛА, окклюзионного давления в легочной артерии (ПАОР), сердечного выброса (СО) и насыщения кислородом смешанной венозной крови. Затем будут рассчитаны легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) [ЛСС ¼ (среднее PAP-PAOP)/CO] и транспульмональный градиент давления (TPG ¼ среднее PAP-PAOP). Все измерения будут записаны в конце выдоха. Пять критериев (15-17) будут использоваться для оценки достоверности измерения ДЗЛА: 1) ДЗЛА было меньше, чем диастолическое ДЛА; 2) кривая была сопоставима с формой волны предсердного давления; 3) рентгеноскопическое изображение показало стационарный катетер после надувания; 4) внутри катетера присутствовал свободный поток (тест на промывание); 5) кровь с высоким содержанием кислорода (капиллярная) была получена из дистального отдела в положении окклюзии. Если измерение PAOP было ненадежным, тогда будет измерено и использовано конечное диастолическое давление левого желудочка, а не PAOP.

Образцы крови из верхней полой вены и ЛА будут получены для измерения давления кислорода и сатурации. Процедура ПАДН. Базовая ангиография ЛА будет выполняться для определения уровня бифуркации ЛА и расчета диаметра ЛА. Через бедренную вену вводят интродьюсер длиной 8 F и продвигают к основной легочной артерии (MPA). Катетер PADN будет продвигаться вдоль этого длинного интродьюсера. После осторожного извлечения интродьюсера и нажатия на катетер PADN кончик высвободится из интродьюсера. Затем, слегка повернув и надавив на рукоятку, наконечник сначала будет помещен в устье левой легочной артерии (уровень абляции 1, <2 мм дистальнее отверстия). После абляции на этом уровне кончик катетера будет располагаться у устья правой легочной артерии (уровень абляции 2, <2 мм проксимальнее уровня бифуркации). Наконец, денервация основной легочной артерии будет выполнена путем вытягивания катетера для денервации обратно на уровень абляции 3 (<2 мм проксимальнее обоих устьев правой и левой легочных артерий) в основную легочную артерию. Будут использованы три критерия, чтобы гарантировать, что электроды плотно соприкасались с эндоваскулярной поверхностью: 1) сильное мануальное сопротивление при вращении рукоятки; 2) невозможность продвижения в дистальном направлении или ослабление, отведение в проксимальном направлении 3) ангиографическое подтверждение и 4) показания фактического контактного давления электрода (gm), полученные с помощью используемой системы радиочастотной денервации. Процедура будет остановлена, если пациент пожалуется на нестерпимую боль в груди. Электрокардиограмма и гемодинамическое давление будут контролироваться и непрерывно записываться на протяжении всей процедуры. Успех процедуры будет определяться снижением среднего ДАД >10 мм рт. ст. (по измерению с помощью катетера Свана-Ганца) и отсутствием осложнений. Пациенты будут находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии в течение как минимум 24 часов после процедуры PADN. Коммерчески доступная и одобренная радиочастотная технология изоляции легочных вен будет использоваться для новых клинических показаний.

Перипроцедурные препараты. Внутривенно болюсно 5000 ЕД нефракционированного гепарина будет введено сразу после введения венозного интродьюсера. Приблизительно от 2000 до 3000 ЕД гепарина добавляют дополнительно, если время процедуры превышает 1 час. После процедуры будет назначен пероральный варфарин, который будет скорректирован в соответствии с международным нормализованным отношением, которое будет находиться в диапазоне от 2 до 2,5 для всех пациентов. При наличии противопоказаний к варфарину бессрочно назначают аспирин (100 мг/сут) и клопидогрел (75 мг/сут). Сразу после процедуры PADN прием всех лекарственных препаратов (диуретиков, силденафила, бозентана, берапроста, дигоксина и т. д.) прекращается на 24 часа.

Конечные точки. Первичными конечными точками будут снижение среднего ЛАД и легочного сосудистого сопротивления через 3 и 6 месяцев и улучшение функциональной способности на 6МТ. Клинические нежелательные явления (включая перфорацию/расслоение ЛА, острое тромбообразование в ЛА, смерть от всех причин, повторную госпитализацию из-за ЛАГ и трансплантацию легкого) будут вторичными конечными точками и будут оцениваться независимым комитетом по событиям. Статистический анализ. Непрерывные переменные будут выражены как среднее + SD. Различия в непрерывных переменных между различными временными точками в группе PADN будут проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента для парной выборки или критерия суммы знаковых рангов Уилкоксона в качестве подходящих непараметрических статистических методов. Каждый пациент в испытании будет служить своим собственным контролем до и после PADN, а пациенты ложной группы - в качестве контрольной группы общей эффективности процедуры. Категориальные переменные будут сравниваться с использованием точного критерия Фишера. Статистическая значимость будет определяться как двустороннее значение p <0,05. Все анализы будут выполняться с использованием пакета статистических программ WinStat для Microsoft Excel, версия 2009.