Kateter denervering af lungearterier i behandling af IPAH & SPAH (CADOPA)

METODER:

Patientpopulation. Patienter med IPAH og SPAH (defineret som en gennemsnitlig PAP >25 mm Hg i hvile), der ikke reagerer optimalt på den aktuelle medicinske behandling (defineret som en reduktion på <5 mmHg i den hvilende gennemsnitlige PAP under medicinering, eller uændret 6-minutters gangtest (6MWT) ) defineret som en stigning på 6MW afstand <50 m) vil være berettiget til undersøgelsen. Patienterne vil blive informeret om, at de til enhver tid har ret til at trække deres informerede samtykke tilbage. Efter at have underskrevet et tidligere godkendt institutionelt skriftligt informeret samtykke vil 20 patienter med dokumenteret IPAH og 20 patienter med dokumenteret SPAH og 20 kontrolpatienter (10 med IPAH og 10 med SPAH) blive tilfældigt tildelt til radiofrekvens denervering af lungearterier eller til sham gruppe. Patienter i alderen <18 år, patienter med strukturelle hjertesygdomme med venstre-til højre shunting og/eller med Eisenmengers syndrom vil blive udelukket fra forsøget. Medicinsk behandling før indskrivning, inklusive diuretika sildenafil eller bosentan eller digoxin eller anden nødvendig medicin, vil ikke blive afbrudt. Blodprøver vil blive opnået for N-terminalt hjerne natriuretisk peptid (NT-BNP), troponin T, mbCK, CK og andre sædvanligvis accepterede biologiske markører for pulmonal hypertension niveauer før, umiddelbart efter pulmonal arterie denervation (PADN) procedure, og ved 3 og 6 måneder efter PADN-proceduren. Til vurdering af potentielle anatomiske komplikationer ved synet af PADN vil en multisliced ​​computertomografi angiografi af pulmonal trunk og pulmonale arterier blive opnået før og 6 måneder efter PADN-proceduren. Vurdering af funktionel kapacitet (9) vil blive bestemt ved seks minutters gangtest (6MWT), efterfulgt af en vurdering af dyspnø ved hjælp af Borg-skalaen (10). 6MWT udføres 3 måneder og 6 måneder efter PADN-proceduren. Verdenssundhedsorganisationens klassifikation (11) i hvile og under træning vil blive registreret af en læge, der er blindet for undersøgelsens design.

Ekkokardiografi vil blive udført 3 måneder og 6 måneder efter proceduren. Ekkokardiografiske undersøgelser vil blive udført ved hjælp af et Vivid 7 ultralydssystem med en standard billedtransducer (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Alle målingerne vil blive udført i henhold til anbefalingerne fra American Society of Echocardiography (12). Digitale ekkokardiografiske data, der indeholdt mindst 3 på hinanden følgende slag (eller 5 slag i tilfælde af atrieflimren), vil blive indsamlet og analyseret. Højre ventrikulær (RV) systolisk tryk er lig med systolisk PAP i fravær af pulmonal stenose. Systolisk PAP er lig med summen af ​​det højre atrielle (RA) tryk og RV-til-RA trykgradienten under systole. RA-trykket vil blive estimeret baseret på de ekkokardiografiske træk ved vena cava inferior og tildelt en standardværdi (13). RV-til-RA-trykgradienten vil blive beregnet som 4vt2 ved hjælp af den modificerede Bernoulli-ligning, hvor vt er hastigheden af ​​tricuspidal regurgitationsstråle i m/s. Den gennemsnitlige PAP vil blive estimeret i henhold til hastigheden af ​​pulmonal regurgitation-strålen i m/s. Trikuspidalekskursionsindekset (Tei) (14) er defineret som (A-B)/B, hvor A er tidsintervallet mellem slutningen og starten af ​​tricuspid ringformet diastolisk hastighed, og B er varigheden af ​​tricuspid ringformet systolisk hastighed (eller RV udkastningstid). PA-compliance for patienter vil blive beregnet som slagvolumen divideret med pulstryk (systolisk PAP minus diastolisk PAP). Hæmodynamiske målinger og ilttryk/mætning i blodet fra RA, RV og PA vil blive udført som tidligere beskrevet ved brug af højre hjertekateterisering før og umiddelbart efter PADN-proceduren. Disse målinger vil blive gentaget efter 24 timer, 3 måneder og 12 måneder. Målinger af hvilende RA-tryk, RV-tryk, systolisk/diastolisk/gennemsnitlig PAP, PA-okklusivt tryk (PAOP), cardiac output (CO) og blandet venøs iltmætning vil blive registreret. Den pulmonale vaskulære modstand (PVR) [PVR ¼(middel PAP-PAOP)/CO] og transpulmonal trykgradient (TPG ¼ middel PAP-PAOP) vil derefter blive beregnet. Alle målingerne vil blive registreret ved slutningen af ​​udløbet. Fem kriterier (15-17) vil blive brugt til at evaluere, om en PAOP-måling var gyldig: 1) PAOP var mindre end den diastoliske PAP; 2) sporingen var sammenlignelig med den atrielle trykbølgeform; 3) det fluoroskopiske billede udviste et stationært kateter efter oppustning; 4) frit flow var til stede i kateteret (skylletest); og 5) højt oxygeneret blod (kapillær) blev opnået fra den distale del i okklusionspositionen. Hvis PAOP-målingen var upålidelig, vil det venstre ventrikulære endediastoliske tryk derefter blive målt og brugt i stedet for PAOP.

Blodprøverne fra vena cava superior og PA vil blive udtaget til måling af ilttryk og mætning. PADN procedure. En baseline PA-angiografi vil blive udført for at identificere PA-bifurkationsniveauet og beregne PA-diameteren. En 8-F lang kappe vil blive indsat gennem lårbensvenen og fremført til hoved-PA (MPA). PADN-kateteret føres frem langs denne lange kappe. Efter forsigtigt at trække hylsteret tilbage og skubbe PADN-kateteret, vil spidsen blive frigjort fra hylsteret. Derefter, ved let at dreje og skubbe håndtaget, vil spidsen blive placeret først ved ostium af venstre PA (niveau 1 af ablation, <2 mm distalt for åbningen. Efter ablation på dette niveau vil kateterspidsen blive placeret ved ostium af højre PA (niveau 2 af ablation, <2 mm proksimalt i forhold til bifurkationsniveauet). Endelig vil denervering af hovedlungearterien blive udført ved at trække denerveringskateteret tilbage i niveau 3 af ablation (<2 mm proksimalt for både ostia af højre og venstre PA-er) ind i hovedlungearterien. Tre kriterier vil blive brugt til at sikre, at elektroderne var tæt i kontakt med den endovaskulære overflade: 1) stærk manuel modstand ved drejning af håndtaget; 2) manglende evne til at bevæge sig distalt eller lette ind, trække sig proksimalt tilbage 3) angiografisk bekræftelse og 4) faktiske elektrodekontakttryk (gm) aflæsninger leveret af det anvendte RF-denerveringssystem. Proceduren vil blive stoppet, hvis patienten klagede over utålelige brystsmerter. Elektrokardiogrammet og hæmodynamisk tryk vil blive overvåget og løbende registreret under hele proceduren. Procedurel succes vil blive defineret som en reduktion i den gennemsnitlige PAP >10 mm Hg (målt med Swan-Ganz kateteret), og der var ingen komplikationer. Patienterne vil blive overvåget på den intensive hjerteafdeling i mindst 24 timer efter PADN-proceduren. Kommercielt tilgængelig og godkendt radiofrekvensteknologi til pulmonal veneisolering vil blive brugt til ny klinisk indikation.

Peri-procedure medicin. En intravenøs bolus på 5.000 E ufraktioneret heparin vil blive givet umiddelbart efter indsættelse af veneskeden. Yderligere ca. 2.000 til 3.000 U heparin vil blive tilføjet, hvis den proceduremæssige tid overstiger 1 time. Efter proceduren vil oral warfarin blive ordineret og justeret i henhold til det internationale normaliserede forhold til at være mellem 2 og 2,5 for alle patienter. Hvis der ville være kontraindikationer for warfarin, vil aspirin (100 mg/dag) og clopidogrel (75 mg/dag) blive ordineret på ubestemt tid. Umiddelbart efter PADN-proceduren vil al medicin (diuretika, sildenafil, bosentan, beraprost, digoxin osv.) blive afbrudt i 24 timer.

Slutpunkter. De primære endepunkter vil være fald i gennemsnitlig PAP og pulmonal vaskulær modstand efter 3 og 6 måneder og forbedring af funktionel kapacitet med 6MWT. Kliniske bivirkninger (herunder PA-perforation/dissektion, akut trombedannelse i PA, dødsfald af alle årsager, genindlæggelse på grund af PAH og lungetransplantation) vil være sekundære endepunkter og vil blive vurderet af et uafhængigt hændelsesudvalg. Statistisk analyse. Kontinuerlige variabler vil blive udtrykt som middelværdi + SD. Forskelle i kontinuerte variable mellem forskellige tidspunkter i PADN-gruppen vil blive analyseret ved hjælp af parret prøve af Student t-tests eller Wilcoxon signed-rang sum-tests, som passende ikke-parametriske statistiske metoder. Hver patient i forsøget vil fungere som hans/hendes egen kontrol før og efter PADN og sham gruppepatienter som en kontrolgruppe for procedurens overordnede effektivitet. De kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Fishers eksakte test. Statistisk signifikans vil blive defineret som en 2-sidet p-værdi < 0,05. Alle analyserne vil blive udført ved hjælp af WinStat statistisk softwarepakke til Microsoft Excel, version 2009.