Katheterdenervatie van longslagaders bij de behandeling van IPAH en SPAH (CADOPA)

METHODEN:

Patiëntenpopulatie. Patiënten met IPAH en SPAH (gedefinieerd als een gemiddelde PAP >25 mm Hg in rust) die niet optimaal reageren op de huidige medische therapie (gedefinieerd als een vermindering van <5 mmHg in de gemiddelde PAP in rust tijdens medicatie, of een ongewijzigde 6-min looptest (6MWT ) gedefinieerd als toename van 6 MW afstand <50 m) komen in aanmerking voor de studie. De patiënten zullen worden geïnformeerd dat ze het recht hebben om hun geïnformeerde toestemming op elk moment in te trekken. Na ondertekening van een eerder goedgekeurde institutionele schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen 20 patiënten met bewezen IPAH en 20 patiënten met bewezen SPAH en 20 controlepatiënten (10 met IPAH en 10 met SPAH) willekeurig worden toegewezen aan radiofrequente denervatie van longslagaders of aan een schijngroep. Patiënten jonger dan 18 jaar, patiënten met structurele hartaandoeningen met links-rechts-shunting en/of met het syndroom van Eisenmenger worden uitgesloten van deelname aan de studie. Medische behandeling voorafgaand aan inschrijving, waaronder diuretica sildenafil of bosentan of digoxine of andere noodzakelijke medicatie, wordt niet stopgezet. Er zullen bloedmonsters worden genomen voor N-terminaal hersennatriuretisch peptide (NT-BNP), troponine T, mbCK, CK en andere algemeen aanvaarde biologische markers van pulmonale hypertensieniveaus vóór, onmiddellijk na de procedure voor denervatie van de pulmonale arterie (PADN) en om 3 uur. en 6 maanden na de PADN-procedure. Voor de beoordeling van mogelijke anatomische complicaties bij het zien van PADN zal een multisliced ​​computertomografie-angiografie van de longstam en longslagaders worden verkregen vóór en 6 maanden na de PADN-procedure. Beoordeling van de functionele capaciteit (9) wordt bepaald door de zes minuten looptest (6MWT), gevolgd door een beoordeling van kortademigheid met behulp van de Borg-schaal (10). De 6MWT zal worden uitgevoerd op 3 maand en 6 maanden na de PADN-procedure. De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (11) in rust en tijdens inspanning wordt geregistreerd door een arts die blind is voor de onderzoeksopzet.

Echocardiografie zal worden uitgevoerd op 3 maand en 6 maanden na de procedure. Echocardiografische onderzoeken zullen worden uitgevoerd met behulp van een Vivid 7 ultrasoon systeem met een standaard beeldtransducer (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Alle metingen worden uitgevoerd volgens de aanbevelingen van de American Society of Echocardiography (12). Digitale echocardiografische gegevens die minimaal 3 opeenvolgende slagen bevatten (of 5 slagen in gevallen van atriumfibrilleren) zullen worden verkregen en geanalyseerd. Rechterventrikel (RV) systolische druk is gelijk aan systolische PAP bij afwezigheid van pulmonale stenose. Systolische PAP is gelijk aan de som van de rechter atriale (RA) druk en de RV-naar-RA drukgradiënt tijdens systole. De RA-druk wordt geschat op basis van de echocardiografische kenmerken van de vena cava inferior en krijgt een standaardwaarde toegewezen (13). De drukgradiënt van RV naar RA wordt berekend als 4vt2 met behulp van de gewijzigde Bernoulli-vergelijking, waarbij vt de snelheid is van de tricuspidalisregurgitatiestraal in m/s. De gemiddelde PAP wordt geschat op basis van de snelheid van de pulmonaire regurgitatiestraal in m/s. De tricuspidalisuitslagindex (Tei) (14) wordt gedefinieerd als (A-B)/B, waarbij A het tijdsinterval is tussen het einde en het begin van de tricuspidalis ringvormige diastolische snelheid, en B de duur is van de tricuspidalis ringvormige systolische snelheid (of de RV uitwerptijd). PA-compliance voor patiënten wordt berekend als het slagvolume gedeeld door de polsdruk (systolische PAP minus diastolische PAP). Hemodynamische metingen en bepalingen van de zuurstofdruk/saturatie van het bloed van de RA, RV en PA zullen worden uitgevoerd zoals eerder beschreven met behulp van rechterhartkatheterisatie vóór en onmiddellijk na de PADN-procedure. Deze metingen worden na 24 uur, 3 maanden en 12 maanden herhaald. Metingen van RA-druk in rust, RV-druk, systolische/diastolische/gemiddelde PAP, PA-occlusieve druk (PAOP), cardiale output (CO) en gemengde veneuze zuurstofverzadiging worden geregistreerd. Vervolgens worden de pulmonale vasculaire weerstand (PVR) [PVR ¼(gemiddelde PAP-PAOP)/CO] en de transpulmonale drukgradiënt (TPG ¼ gemiddelde PAP-PAOP) berekend. Alle metingen worden geregistreerd aan het einde van de vervaldatum. Vijf criteria (15-17) zullen worden gebruikt om te evalueren of een PAOP-meting geldig was: 1) de PAOP was minder dan de diastolische PAP; 2) de tracering was vergelijkbaar met de atriale drukgolfvorm; 3) het fluoroscopische beeld vertoonde een stationaire katheter na opblazen; 4) vrije doorstroming was aanwezig in de katheter (spoeltest); en 5) zeer zuurstofrijk bloed (capillair) werd verkregen uit het distale gedeelte in de occlusiepositie. Als de PAOP-meting onbetrouwbaar was, wordt de linker ventriculaire einddiastolische druk gemeten en gebruikt in plaats van de PAOP.

De bloedmonsters van de superieure vena cava en PA worden verkregen voor de metingen van zuurstofdruk en -verzadiging. PADN-procedure. Er zal een baseline PA-angiografie worden uitgevoerd om het PA-bifurcatieniveau te identificeren en de PA-diameter te berekenen. Een 8-F lange huls wordt door de dijbeenader ingebracht en naar de hoofd-PA (MPA) geleid. De PADN-katheter wordt langs deze lange huls opgevoerd. Nadat de huls voorzichtig is teruggetrokken en tegen de PADN-katheter is geduwd, komt de tip uit de huls. Vervolgens wordt de tip, door lichtjes te draaien en te duwen, eerst gepositioneerd bij het ostium van de linker PA (niveau 1 van ablatie, <2 mm distaal van de opening. Na ablatie op dit niveau wordt de kathetertip gepositioneerd bij het ostium van rechter PA (niveau 2 van ablatie, <2 mm proximaal van het bifurcatieniveau). Ten slotte zal denervatie van de hoofdlongslagader worden uitgevoerd door de denervatiekatheter terug te trekken naar niveau 3 van ablatie (<2 mm proximaal van zowel de ostia van de rechter als de linker PA-s) in de hoofdlongslagader. Er zullen drie criteria worden gebruikt om ervoor te zorgen dat de elektroden waren stevig in contact met het endovasculaire oppervlak: 1) sterke handmatige weerstand bij het draaien van de handgreep; 2) onvermogen om distaal naar voren te bewegen of er gemakkelijk in te gaan, proximaal terug te trekken 3) angiografische bevestiging en 4) werkelijke elektrodecontactdruk (gm) metingen geleverd door het gebruikte RF-denervatiesysteem. De procedure wordt gestopt als de patiënt klaagt over ondraaglijke pijn op de borst. Het elektrocardiogram en de hemodynamische druk worden gedurende de hele procedure gecontroleerd en continu geregistreerd. Procedureel succes zal worden gedefinieerd als een vermindering van de gemiddelde PAP >10 mm Hg (zoals gemeten door de Swan-Ganz-katheter), en er waren geen complicaties. De patiënten worden gedurende ten minste 24 uur na de PADN-procedure op de intensive care-afdeling gemonitord. In de handel verkrijgbare en goedgekeurde radiofrequentietechnologie voor isolatie van longaderen zal worden gebruikt voor nieuwe klinische indicaties.

Peri-procedurele medicijnen. Direct na het inbrengen van de veneuze sheath wordt een intraveneuze bolus van 5.000 E ongefractioneerde heparine gegeven. Er zal ongeveer 2.000 tot 3.000 E heparine extra worden toegevoegd als de procedurele tijd langer is dan 1 uur. Na de procedure zal orale warfarine worden voorgeschreven en aangepast volgens de internationaal genormaliseerde verhouding tussen 2 en 2,5 voor alle patiënten. Als er contra-indicaties zouden zijn voor warfarine, wordt voor onbepaalde tijd aspirine (100 mg/dag) en clopidogrel (75 mg/dag) voorgeschreven. Onmiddellijk na de PADN-procedure worden alle medicijnen (diuretica, sildenafil, bosentan, beraprost, digoxine enz.) gedurende 24 uur stopgezet.

Eindpunten. De primaire eindpunten zijn afname van de gemiddelde PAP en pulmonale vasculaire weerstand na 3 en 6 maanden en verbetering van de functionele capaciteit door de 6MWT. Klinische bijwerkingen (waaronder PA-perforatie/-dissectie, acute trombusvorming in de PA, overlijden door alle oorzaken, heropname als gevolg van PAH en longtransplantatie) zullen secundaire eindpunten zijn en worden beoordeeld door een onafhankelijke evenementencommissie. Statistische analyse. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde + SD. Verschillen in continue variabelen tussen verschillende tijdstippen in de PADN-groep zullen worden geanalyseerd met behulp van Student t-toetsen met gepaarde steekproeven of Wilcoxon ondertekende rangsomtoetsen, al naar gelang de niet-parametrische statistische methoden. Elke patiënt in de proef zal dienen als zijn/haar eigen controle voor en na PADN en patiënten uit de schijngroep als controlegroep voor de algehele werkzaamheid van de procedure. De categorische variabelen worden vergeleken met behulp van de Fisher exact-test. Statistische significantie wordt gedefinieerd als een 2-zijdige p-waarde < 0,05. Alle analyses zullen worden uitgevoerd met WinStat statistisch softwarepakket voor Microsoft Excel, versie 2009.