Denervación con catéter de las arterias pulmonares en el tratamiento de la HAPI y la SPAH (CADOPA)

MÉTODOS:

Poblacion de pacientes. Pacientes con IPAH y SPAH (definidos como una PAP media >25 mm Hg en reposo) que no responden de manera óptima al tratamiento médico actual (definido como una reducción de <5 mmHg en la PAP media en reposo durante la medicación, o prueba de marcha de 6 min sin cambios (6MWT ) definido como incremento de 6MW distancia <50 m) serán elegibles para el estudio. Se informará a los pacientes que tienen derecho a retirar su consentimiento informado en cualquier momento. Después de firmar un consentimiento informado por escrito institucional previamente aprobado, 20 pacientes con HAPI comprobada y 20 pacientes con HEPA comprobada y 20 pacientes de control (10 con HAPI y 10 con HEPA) serán asignados aleatoriamente a denervación por radiofrecuencia de las arterias pulmonares o al grupo simulado. Se excluirán del ensayo los pacientes menores de 18 años, los pacientes con cardiopatías estructurales con cortocircuito de izquierda a derecha y/o con síndrome de Eisenmenger. No se interrumpirá el tratamiento médico antes de la inscripción, incluidos los diuréticos sildenafilo, bosentán, digoxina o cualquier otro medicamento necesario. Se obtendrán muestras de sangre para péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-BNP), troponina T, mbCK, CK y otros marcadores biológicos generalmente aceptados de los niveles de hipertensión pulmonar antes, inmediatamente después del procedimiento de denervación de la arteria pulmonar (PADN) y a los 3 y 6 meses después del procedimiento PADN. Para la evaluación de posibles complicaciones anatómicas a la vista de PADN, se obtendrá una angiografía por tomografía computarizada multicorte del tronco pulmonar y las arterias pulmonares antes y 6 meses después del procedimiento de PADN. La evaluación de la capacidad funcional (9) se determinará mediante la prueba de marcha de seis minutos (6MWT), seguida de una evaluación de la disnea mediante la escala de Borg (10). El 6MWT se realizará a los 3 meses y 6 meses después del procedimiento PADN. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (11) en reposo y durante el ejercicio será registrada por un médico cegado al diseño del estudio.

La ecocardiografía se realizará a los 3 meses y 6 meses después del procedimiento. Los estudios ecocardiográficos se realizarán utilizando un sistema de ultrasonido Vivid 7 con un transductor de imágenes estándar (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Todas las mediciones se realizarán de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (12). Se adquirirán y analizarán datos ecocardiográficos digitales que contengan un mínimo de 3 latidos consecutivos (o 5 latidos en casos de fibrilación auricular). La presión sistólica del ventrículo derecho (VD) es igual a la PAP sistólica en ausencia de estenosis pulmonar. La PAP sistólica es igual a la suma de la presión de la aurícula derecha (AD) y el gradiente de presión del VD al AD durante la sístole. La presión de la AD se estimará en función de las características ecocardiográficas de la vena cava inferior y se le asignará un valor estándar (13). El gradiente de presión del VD al AD se calculará como 4vt2 usando la ecuación de Bernoulli modificada, donde vt es la velocidad del chorro de regurgitación tricuspídea en m/s. La PAP media se estimará en función de la velocidad del chorro de regurgitación pulmonar en m/s. El índice de excursión tricuspídea (Tei) (14) se define como (A-B)/B, donde A es el intervalo de tiempo entre el final y el inicio de la velocidad diastólica del anillo tricuspídeo, y B es la duración de la velocidad sistólica del anillo tricuspídeo (o el tiempo de eyección del VD). El cumplimiento de PA para los pacientes se calculará como el volumen sistólico dividido por la presión del pulso (PAP sistólica menos PAP diastólica). Las mediciones hemodinámicas y las determinaciones de la presión/saturación de oxígeno en la sangre de la AR, el VD y la PA se realizarán como se describió anteriormente utilizando un cateterismo del corazón derecho antes e inmediatamente después del procedimiento PADN. Estas mediciones se repetirán a las 24 h, 3 meses y 12 meses. Se registrarán las mediciones de la presión de la AD en reposo, la presión del VD, la PAP sistólica/diastólica/media, la presión oclusiva de la PA (PAOP), el gasto cardíaco (CO) y la saturación de oxígeno venoso mixto. A continuación, se calcularán la resistencia vascular pulmonar (PVR) [PVR ¼ (PAP-PAOP media)/CO] y el gradiente de presión transpulmonar (TPG ¼ PAP-PAOP media). Todas las mediciones se registrarán al final de la caducidad. Se utilizarán cinco criterios (15-17) para evaluar si una medición de PAOP fue válida: 1) la PAOP fue menor que la PAP diastólica; 2) el trazado fue comparable a la forma de onda de la presión auricular; 3) la imagen fluoroscópica mostraba un catéter estacionario después del inflado; 4) había flujo libre dentro del catéter (prueba de lavado); y 5) se obtuvo sangre altamente oxigenada (capilar) de la porción distal en la posición de oclusión. Si la medición de PAOP no fue confiable, se medirá y utilizará la presión diastólica final del ventrículo izquierdo en lugar de la PAOP.

Las muestras de sangre de la vena cava superior y PA se obtendrán para las medidas de presión y saturación de oxígeno. procedimiento PADN. Se realizará una angiografía PA de referencia para identificar el nivel de bifurcación de la PA y calcular el diámetro de la PA. Se insertará una vaina de 8 F de largo a través de la vena femoral y se avanzará hasta la PA principal (MPA). El catéter PADN se hará avanzar a lo largo de esta vaina larga. Después de retirar suavemente la funda y empujar el catéter PADN, la punta se liberará de la funda. Luego, girando ligeramente y empujando el mango, la punta se colocará primero en el ostium de la AP izquierda (Nivel 1 de ablación, <2 mm distal al orificio. Después de la ablación a este nivel, la punta del catéter se colocará en el ostium de la AP derecha (Nivel 2 de ablación, <2 mm proximal al nivel de la bifurcación). Finalmente, la denervación de la arteria pulmonar principal se llevará a cabo jalando el catéter de denervación nuevamente al Nivel 3 de ablación (<2 mm proximal a ambos orificios de los PA-s derecho e izquierdo) en la arteria pulmonar principal. Se usarán tres criterios para asegurar que los electrodos estaban fuertemente en contacto con la superficie endovascular: 1) fuerte resistencia manual al girar el mango; 2) incapacidad para avanzar distalmente o facilitar la entrada, retirándose proximalmente 3) confirmación angiográfica y 4) lecturas reales de la presión de contacto del electrodo (gm) proporcionadas por el sistema de denervación RF utilizado. El procedimiento se detendrá si el paciente se queja de un dolor torácico intolerable. El electrocardiograma y la presión hemodinámica serán monitoreados y registrados continuamente durante todo el procedimiento. El éxito del procedimiento se definirá como una reducción de la PAP media >10 mm Hg (medida con el catéter de Swan-Ganz) y sin complicaciones. Los pacientes serán monitoreados en la unidad de cuidados intensivos cardíacos durante al menos 24 h después del procedimiento PADN. La tecnología de radiofrecuencia comercialmente disponible y aprobada para el aislamiento de venas pulmonares se utilizará para nuevas indicaciones clínicas.

Medicamentos periprocedimiento. Se administrará un bolo intravenoso de 5000 U de heparina no fraccionada inmediatamente después de la inserción de la vaina venosa. Se agregarán aproximadamente 2000 a 3000 U adicionales de heparina si el tiempo del procedimiento excede 1 h. Después del procedimiento, se prescribirá warfarina oral y se ajustará de acuerdo con la razón normalizada internacional entre 2 y 2,5 para todos los pacientes. Si hubiera contraindicaciones para la warfarina, se prescribirá aspirina (100 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) de forma indefinida. Inmediatamente después del procedimiento PADN, todos los medicamentos (diuréticos, sildenafil, bosentan, beraprost, digoxina, etc.) se suspenderán durante 24 horas.

Puntos finales. Los criterios de valoración primarios serán la disminución de la PAP media y la resistencia vascular pulmonar a los 3 y 6 meses y la mejora de la capacidad funcional mediante la 6MWT. Los eventos adversos clínicos (que incluyen perforación/disección de la AP, formación aguda de trombos en la AP, muerte por todas las causas, rehospitalización por HAP y trasplante de pulmón) serán criterios de valoración secundarios y serán evaluados por un comité de eventos independiente. Análisis estadístico. Las variables continuas se expresarán como media + DE. Las diferencias en las variables continuas entre diferentes puntos temporales en el grupo PADN se analizarán mediante pruebas t de Student para muestras pareadas o pruebas de suma de rangos con signo de Wilcoxon, según los métodos estadísticos no paramétricos apropiados. Cada paciente en el ensayo servirá como su propio control antes y después de PADN y los pacientes del grupo simulado como grupo de control de la eficacia general del procedimiento. Las variables categóricas se compararán mediante la prueba exacta de Fisher. La significación estadística se definirá como un valor de p bilateral < 0,05. Todos los análisis se realizarán utilizando el paquete de software estadístico WinStat para Microsoft Excel, versión 2009.