Cewnikowe odnerwienie tętnic płucnych w leczeniu IPAH i SPAH (CADOPA)

METODY:

Populacja pacjentów. Pacjenci z IPAH i SPAH (określanymi jako średnie PAP >25 mm Hg w spoczynku) niereagujący optymalnie na obecne leczenie (zdefiniowane jako zmniejszenie o <5 mmHg średniego spoczynkowego PAP podczas leczenia lub niezmieniony 6-minutowy test marszu (6MWT ) zdefiniowane jako przyrost odległości 6MW <50 m) będą kwalifikować się do badania. Pacjenci zostaną poinformowani, że mają prawo do cofnięcia świadomej zgody w dowolnym momencie. Po podpisaniu uprzednio zatwierdzonej przez placówkę pisemnej świadomej zgody 20 pacjentów z potwierdzonym IPAH i 20 pacjentów z potwierdzonym SPAH oraz 20 pacjentów z grupy kontrolnej (10 z IPAH i 10 z SPAH) zostanie losowo przydzielonych do zabiegu denerwacji tętnic płucnych prądem o częstotliwości radiowej lub do grupy pozorowanej. Pacjenci w wieku <18 lat, pacjenci z strukturalnymi chorobami serca z przeciekiem lewo-prawo i/lub z zespołem Eisenmengera zostaną wykluczeni z badania. Leczenie przed włączeniem do badania, w tym leki moczopędne syldenafil, bozentan lub digoksyna lub inne niezbędne leki, nie zostanie przerwane. Próbki krwi zostaną pobrane na oznaczenie N-końcowego mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-BNP), troponiny T, mbCK, CK i innych powszechnie akceptowanych biologicznych markerów nadciśnienia płucnego przed, bezpośrednio po zabiegu odnerwienia tętnicy płucnej (PADN) oraz w 3. i 6 miesięcy po zabiegu PADN. W celu oceny potencjalnych powikłań anatomicznych w przypadku PADN przed i 6 miesięcy po zabiegu PADN wykonane zostanie angiografia wielowarstwowej tomografii komputerowej pnia płucnego i tętnic płucnych. Ocena wydolności funkcjonalnej (9) zostanie ustalona na podstawie testu 6-minutowego marszu (6MWT), a następnie oceny duszności za pomocą skali Borga (10). 6MWT zostanie wykonane po 3 i 6 miesiącach od zabiegu PADN. Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (11) w spoczynku i podczas wysiłku zostanie zarejestrowana przez lekarza, który nie zna planu badania.

Echokardiografia zostanie wykonana po 3 i 6 miesiącach od zabiegu. Badania echokardiograficzne zostaną wykonane aparatem ultrasonograficznym Vivid 7 ze standardową głowicą obrazującą (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Wszystkie pomiary będą wykonywane zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego (12). Cyfrowe dane echokardiograficzne, które zawierały co najmniej 3 kolejne uderzenia (lub 5 uderzeń w przypadku migotania przedsionków), zostaną pobrane i przeanalizowane. Ciśnienie skurczowe prawej komory (RV) jest równe skurczowemu PAP przy braku zwężenia płuc. Skurczowe PAP jest równe sumie ciśnienia w prawym przedsionku (RA) i gradientu ciśnienia z RV do RA podczas skurczu. Ciśnienie RA zostanie oszacowane na podstawie cech echokardiograficznych żyły głównej dolnej i przypisane do wartości standardowej (13). Gradient ciśnienia RV-RA zostanie obliczony jako 4vt2 przy użyciu zmodyfikowanego równania Bernoulliego, gdzie vt jest prędkością strumienia niedomykalności zastawki trójdzielnej w m/s. Średnie PAP zostanie oszacowane na podstawie prędkości strumienia zarzucania płuc w m/s. Wskaźnik wychylenia zastawki trójdzielnej (Tei) (14) definiuje się jako (A-B)/B, gdzie A to odstęp czasu między końcem a początkiem prędkości rozkurczowej pierścienia trójdzielnego, a B to czas trwania prędkości skurczowej pierścienia trójdzielnego (lub czas wyrzutu RV). Podatność PA pacjentów zostanie obliczona jako objętość wyrzutowa podzielona przez ciśnienie tętna (skurczowe PAP minus rozkurczowe PAP). Pomiary hemodynamiczne i pomiary ciśnienia/nasycenia krwi tlenem w RA, RV i PA zostaną wykonane zgodnie z wcześniejszym opisem przy użyciu cewnikowania prawego serca przed i bezpośrednio po zabiegu PADN. Pomiary te zostaną powtórzone po 24 godzinach, 3 miesiącach i 12 miesiącach. Zostaną zarejestrowane pomiary spoczynkowego ciśnienia RA, ciśnienia RV, skurczowego/rozkurczowego/średniego PAP, ciśnienia okluzyjnego PA (PAOP), pojemności minutowej serca (CO) i wysycenia mieszanym tlenem żylnym. Następnie zostanie obliczony płucny opór naczyniowy (PVR) [PVR ¼ (średnia PAP-PAOP)/CO] i gradient ciśnienia przezpłucnego (TPG ¼ średnia PAP-PAOP). Wszystkie pomiary zostaną zapisane pod koniec wygaśnięcia. Do oceny, czy pomiar PAOP był ważny, wykorzystanych zostanie pięć kryteriów (15-17): 1) PAOP było niższe niż rozkurczowe PAP; 2) przebieg był porównywalny z przebiegiem ciśnienia przedsionkowego; 3) obraz fluoroskopowy uwidocznił nieruchomy cewnik po napełnieniu; 4) w cewniku występował swobodny przepływ (próba płukania); i 5) wysoko natlenioną krew (włośniczkową) uzyskano z dystalnej części w pozycji okluzji. Jeśli pomiar PAOP był niewiarygodny, zamiast PAOP zostanie zmierzone i wykorzystane ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory.

Próbki krwi z żyły głównej górnej i PA będą pobierane do pomiarów ciśnienia tlenu i saturacji. Procedura PADN. Zostanie przeprowadzona wyjściowa angiografia PA w celu określenia poziomu bifurkacji PA i obliczenia średnicy PA. Osłona o długości 8 F zostanie wprowadzona przez żyłę udową i przesunięta do głównego PA (MPA). Cewnik PADN zostanie wprowadzony wzdłuż tej długiej osłony. Po delikatnym wyciągnięciu koszulki i popchnięciu cewnika PADN końcówka zostanie zwolniona z koszulki. Następnie, lekko obracając i naciskając uchwyt, końcówka zostanie umieszczona najpierw w ujściu lewego PA (poziom 1 ablacji, <2 mm dystalnie od ujścia. Po ablacji na tym poziomie końcówka cewnika zostanie umieszczona w ujściu prawego PA (poziom 2 ablacji, <2 mm proksymalnie do poziomu rozwidlenia). Wreszcie, odnerwienie głównej tętnicy płucnej zostanie wykonane poprzez wciągnięcie cewnika odnerwiającego z powrotem na poziom 3 ablacji (<2 mm proksymalnie do ujść prawego i lewego PA-s) do głównej tętnicy płucnej. Aby zapewnić, że elektrody ściśle stykały się z powierzchnią wewnątrznaczyniową: 1) silny opór dłoni podczas obracania uchwytu; 2) niemożność przesunięcia dystalnego lub rozluźnienia, cofnięcia proksymalnego 3) potwierdzenie angiograficzne i 4) rzeczywiste odczyty nacisku kontaktowego elektrody (gm) dostarczone przez zastosowany system odnerwiania RF. Procedura zostanie przerwana, jeśli pacjent skarży się na nieznośny ból w klatce piersiowej. Elektrokardiogram i ciśnienie hemodynamiczne będą monitorowane i rejestrowane w sposób ciągły podczas całej procedury. Powodzenie zabiegu będzie definiowane jako zmniejszenie średniego PAP >10 mm Hg (mierzone za pomocą cewnika Swana-Ganza) i nie wystąpiły żadne powikłania. Pacjenci będą monitorowani na oddziale intensywnej terapii przez co najmniej 24 godziny po zabiegu PADN. Dostępna na rynku i zatwierdzona technologia izolacji żył płucnych zostanie wykorzystana do nowych wskazań klinicznych.

Leki okołozabiegowe. Dożylny bolus 5000 j. heparyny niefrakcjonowanej zostanie podany bezpośrednio po założeniu koszulki żylnej. Dodatkowe około 2000 do 3000 jednostek heparyny zostanie dodane, jeśli czas zabiegu przekroczy 1 godzinę. Po zabiegu, doustna warfaryna zostanie przepisana i dostosowana zgodnie z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym, tak aby wynosił od 2 do 2,5 dla wszystkich pacjentów. Jeśli byłyby przeciwwskazania do warfaryny, aspiryna (100 mg/dzień) i klopidogrel (75 mg/dzień) będą przepisywane na czas nieokreślony. Bezpośrednio po zabiegu PADN wszystkie leki (diuretyki, sildenafil, bozentan, beraprost, digoksyna itp.) zostaną odstawione na 24h.

Punkty końcowe. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi będą zmniejszenie średniego PAP i płucnego oporu naczyniowego po 3 i 6 miesiącach oraz poprawa wydolności funkcjonalnej po 6MWT. Kliniczne zdarzenia niepożądane (w tym perforacja/rozwarstwienie PA, tworzenie się ostrych zakrzepów w PA, zgon z dowolnej przyczyny, ponowna hospitalizacja z powodu PAH i przeszczep płuc) będą drugorzędowymi punktami końcowymi i będą oceniane przez niezależny komitet ds. zdarzeń. Analiza statystyczna. Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnia + SD. Różnice w zmiennych ciągłych między różnymi punktami czasowymi w grupie PADN będą analizowane przy użyciu testów t-Studenta dla prób parowanych lub testów sumy rang Wilcoxona, odpowiednio do nieparametrycznych metod statystycznych. Każdy pacjent w badaniu będzie służył jako jego/jej własna kontrola przed i po PADN, a pacjenci z grupy pozorowanej jako grupa kontrolna ogólnej skuteczności procedury. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fishera. Istotność statystyczna zostanie zdefiniowana jako dwustronna wartość p < 0,05. Wszystkie analizy zostaną wykonane przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego WinStat dla Microsoft Excel, wersja 2009.