Denervazione del catetere delle arterie polmonari nel trattamento di IPAH e SPAH (CADOPA)

METODI:

Popolazione di pazienti. Pazienti con IPAH e SPAH (definiti come PAP media >25 mmHg a riposo) che non rispondono in modo ottimale alla terapia medica corrente (definita come una riduzione di <5mmHg nella PAP media a riposo durante il trattamento, o test del cammino invariato di 6 minuti (6MWT ) definito come incremento di 6 MW di distanza <50 m) saranno eleggibili per lo studio. I pazienti saranno informati che hanno il diritto di revocare il loro consenso informato in qualsiasi momento. Dopo aver firmato un consenso informato scritto istituzionale precedentemente approvato, 20 pazienti con comprovata IPAH e 20 pazienti con comprovata SPAH e 20 pazienti di controllo (10 con IPAH e 10 con SPAH) saranno assegnati in modo casuale alla denervazione a radiofrequenza delle arterie polmonari o al gruppo sham. Saranno esclusi dallo studio i pazienti di età <18 anni, i pazienti con cardiopatie strutturali con shunt sinistro-destro e/o con sindrome di Eisenmenger. Il trattamento medico prima dell'arruolamento, incluso un diuretico sildenafil o bosentan o digossina o qualsiasi altro farmaco necessario, non verrà interrotto. Verranno prelevati campioni di sangue per il peptide natriuretico cerebrale N-terminale (NT-BNP), troponina T, mbCK, CK e altri marcatori biologici comunemente accettati dei livelli di ipertensione polmonare prima, immediatamente dopo la procedura di denervazione dell'arteria polmonare (PADN) e a 3 e 6 mesi dopo la procedura PADN. Per la valutazione di potenziali complicanze anatomiche alla vista di PADN sarà eseguita un'angiografia con tomografia computerizzata multistrato del tronco polmonare e delle arterie polmonari prima e 6 mesi dopo la procedura PADN. La valutazione della capacità funzionale (9) sarà determinata dal test del cammino di sei minuti (6MWT), seguito da una valutazione della dispnea utilizzando la scala di Borg (10). Il 6MWT sarà eseguito a 3 mesi e 6 mesi dopo la procedura PADN. La classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (11) a riposo e durante l'esercizio sarà registrata da un medico cieco al disegno dello studio.

L'ecocardiografia verrà eseguita a 3 mesi e 6 mesi dopo la procedura. Gli studi ecocardiografici verranno eseguiti utilizzando un sistema ecografico Vivid 7 con un trasduttore di imaging standard (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Tutte le misurazioni saranno eseguite secondo le raccomandazioni dell'American Society of Echocardiography (12). Saranno acquisiti e analizzati i dati ecocardiografici digitali che contenevano un minimo di 3 battiti consecutivi (o 5 battiti in caso di fibrillazione atriale). La pressione sistolica del ventricolo destro (RV) è uguale alla PAP sistolica in assenza di stenosi polmonare. La PAP sistolica è uguale alla somma della pressione atriale destra (RA) e del gradiente di pressione da RV ad RA durante la sistole. La pressione dell'AR sarà stimata sulla base delle caratteristiche ecocardiografiche della vena cava inferiore e assegnata un valore standard (13). Il gradiente di pressione RV-AD sarà calcolato come 4vt2 utilizzando l'equazione di Bernoulli modificata, dove vt è la velocità del getto di rigurgito tricuspidale in m/s. La PAP media sarà stimata in base alla velocità del getto di rigurgito polmonare in m/s. L'indice di escursione tricuspidale (Tei) (14) è definito come (A-B)/B, dove A è l'intervallo di tempo tra la fine e l'inizio della velocità diastolica anulare tricuspidale e B è la durata della velocità sistolica anulare tricuspidale (o la tempo di espulsione del camper). La compliance PA per i pazienti sarà calcolata come la gittata sistolica divisa per la pressione del polso (PAP sistolica meno PAP diastolica). Le misurazioni emodinamiche e le determinazioni della pressione/saturazione dell'ossigeno nel sangue da RA, RV e PA verranno eseguite come precedentemente descritto utilizzando il cateterismo del cuore destro prima e immediatamente dopo la procedura PADN. Queste misurazioni saranno ripetute a 24 ore, 3 mesi e 12 mesi. Verranno registrate le misurazioni della pressione RA a riposo, della pressione RV, della PAP sistolica/diastolica/media, della pressione occlusiva PA (PAOP), della gittata cardiaca (CO) e della saturazione di ossigeno venoso misto. Verranno quindi calcolate le resistenze vascolari polmonari (PVR) [PVR ¼(media PAP-PAOP)/CO] e il gradiente di pressione transpolmonare (TPG ¼ media PAP-PAOP). Tutte le misurazioni verranno registrate alla fine della scadenza. Verranno utilizzati cinque criteri (15-17) per valutare se una misurazione PAOP fosse valida: 1) la PAOP era inferiore alla PAP diastolica; 2) il tracciato era paragonabile alla forma d'onda della pressione atriale; 3) l'immagine fluoroscopica mostrava un catetere fermo dopo il gonfiaggio; 4) era presente flusso libero all'interno del catetere (test di lavaggio); e 5) sangue altamente ossigenato (capillare) è stato ottenuto dalla porzione distale in posizione di occlusione. Se la misurazione PAOP non è affidabile, verrà quindi misurata e utilizzata la pressione telediastolica del ventricolo sinistro anziché la PAOP.

I campioni di sangue della vena cava superiore e PA saranno prelevati per le misurazioni della pressione e della saturazione dell'ossigeno. Procedura PADN. Verrà eseguita un'angiografia PA di base per identificare il livello della biforcazione PA e calcolare il diametro PA. Una guaina lunga 8 F verrà inserita attraverso la vena femorale e fatta avanzare fino alla PA principale (MPA). Il catetere PADN verrà fatto avanzare lungo questa lunga guaina. Dopo aver ritirato delicatamente la guaina e spinto il catetere PADN, la punta verrà rilasciata dalla guaina. Quindi, ruotando leggermente e spingendo l'impugnatura, la punta verrà posizionata prima all'ostio della PA sinistra (Livello 1 di ablazione, <2 mm distalmente all'orifizio. Dopo l'ablazione a questo livello, la punta del catetere verrà posizionata all'ostio della PA destra (Livello 2 di ablazione, <2 mm prossimale al livello della biforcazione). Infine, la denervazione dell'arteria polmonare principale verrà eseguita riportando il catetere di denervazione nel livello 3 dell'ablazione (<2 mm prossimalmente ad entrambi gli osti dell'AP destro e sinistro) nell'arteria polmonare principale. Verranno utilizzati tre criteri per garantire che gli elettrodi erano strettamente a contatto con la superficie endovascolare: 1) forte resistenza manuale durante la rotazione dell'impugnatura; 2) incapacità di avanzare distalmente o entrare, ritirandosi prossimalmente 3) conferma angiografica e 4) letture effettive della pressione di contatto dell'elettrodo (gm) fornite dal sistema di denervazione RF utilizzato. La procedura verrà interrotta se il paziente si è lamentato di un dolore toracico intollerabile. L'elettrocardiogramma e la pressione emodinamica saranno monitorati e registrati continuamente durante tutta la procedura. Il successo procedurale sarà definito come una riduzione della PAP media >10 mm Hg (misurata dal catetere di Swan-Ganz) e non ci sono state complicanze. I pazienti saranno monitorati nell'unità di terapia cardiaca intensiva per almeno 24 ore dopo la procedura PADN. La tecnologia a radiofrequenza disponibile in commercio e approvata per l'isolamento delle vene polmonari sarà utilizzata per una nuova indicazione clinica.

Farmaci peri-procedurali. Un bolo endovenoso di 5.000 U di eparina non frazionata verrà somministrato immediatamente dopo l'inserimento della guaina venosa. Verranno aggiunte circa 2.000-3.000 U di eparina se il tempo procedurale supera 1 h. Dopo la procedura, il warfarin orale verrà prescritto e aggiustato in base al rapporto internazionale normalizzato per essere compreso tra 2 e 2,5 per tutti i pazienti. Se ci fossero controindicazioni per il warfarin, l'aspirina (100 mg/giorno) e il clopidogrel (75 mg/giorno) saranno prescritti a tempo indeterminato. Immediatamente dopo la procedura PADN, tutti i farmaci (diuretici, sildenafil, bosentan, beraprost, digossina ecc.) verranno interrotti per 24 ore.

Endpoint. Gli endpoint primari saranno la diminuzione della PAP media e della resistenza vascolare polmonare a 3 e 6 mesi e il miglioramento della capacità funzionale entro il 6MWT. Gli eventi clinici avversi (inclusi perforazione/dissezione dell'AP, formazione acuta di trombi nell'AP, morte per tutte le cause, riospedalizzazione dovuta a PAH e trapianto di polmone) saranno endpoint secondari e saranno valutati da un comitato di eventi indipendente. Analisi statistica. Le variabili continue saranno espresse come media + DS. Le differenze nelle variabili continue tra i diversi punti temporali nel gruppo PADN saranno analizzate utilizzando test t di Student per campioni appaiati o test di somma dei ranghi con segno di Wilcoxon, come metodi statistici non parametrici appropriati. Ogni paziente nello studio fungerà da proprio controllo prima e dopo PADN e i pazienti del gruppo sham come gruppo di controllo dell'efficacia complessiva della procedura. Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. La significatività statistica sarà definita come un valore p a due code <0,05. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando il pacchetto software statistico WinStat per Microsoft Excel, versione 2009.