Kateterdenervering av lungearterier ved behandling av IPAH og SPAH (CADOPA)

METODER:

Pasientpopulasjon. Pasienter med IPAH og SPAH (definert som en gjennomsnittlig PAP >25 mm Hg i hvile) som ikke responderer optimalt på gjeldende medisinsk behandling (definert som en reduksjon på <5 mmHg i hvilemiddel PAP under medisinering, eller uendret 6-minutters gangtest (6MWT) ) definert som økning på 6MW avstand <50 m) vil være kvalifisert for studien. Pasientene vil bli informert om at de når som helst har rett til å trekke tilbake sitt informerte samtykke. Etter å ha signert et tidligere godkjent institusjonelt skriftlig informert samtykke, vil 20 pasienter med påvist IPAH og 20 pasienter med påvist SPAH og 20 kontrollpasienter (10 med IPAH og 10 med SPAH) bli tilfeldig fordelt til radiofrekvens denervering av lungearterier eller til falsk gruppe. Pasienter <18 år, pasienter med strukturelle hjertesykdommer med venstre-til høyre-shunting og/eller med Eisenmenger syndrom vil bli ekskludert fra studien. Medisinsk behandling før påmelding inkludert diuretika sildenafil eller bosentan eller digoksin eller annen nødvendig medisin vil ikke bli avbrutt. Blodprøver vil bli tatt for N-terminalt hjerne natriuretisk peptid (NT-BNP), troponin T, mbCK, CK og andre vanligvis aksepterte biologiske markører for pulmonal hypertensjonsnivå før, umiddelbart etter prosedyren for pulmonal arteriedenervasjon (PADN), og ved 3 og 6 måneder etter PADN-prosedyren. For vurdering av potensielle anatomiske komplikasjoner ved synet av PADN vil en multisliced ​​computertomografi angiografi av pulmonal trunk og lungearterier bli tatt før og 6 måneder etter PADN-prosedyre. Vurdering av funksjonskapasitet (9) vil bli bestemt ved seks-minutters gangtest (6MWT), etterfulgt av en vurdering av dyspné ved hjelp av Borg-skalaen (10). 6MWT vil bli utført 3 måneder og 6 måneder etter PADN-prosedyren. Verdens helseorganisasjons klassifisering (11) i hvile og under trening vil bli registrert av en lege som er blindet for studiedesignet.

Ekkokardiografi vil bli utført 3 måneder og 6 måneder etter prosedyren. Ekkokardiografiske studier vil bli utført ved hjelp av et Vivid 7 ultralydsystem med en standard bildetransduser (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Alle målingene vil bli utført i henhold til anbefalingene fra American Society of Echocardiography (12). Digitale ekkokardiografiske data som inneholdt minimum 3 påfølgende slag (eller 5 slag i tilfeller av atrieflimmer) vil bli innhentet og analysert. Høyre ventrikkel (RV) systolisk trykk er lik systolisk PAP i fravær av pulmonal stenose. Systolisk PAP er lik summen av trykket i høyre atrie (RA) og RV-til-RA trykkgradienten under systole. RA-trykket vil bli estimert basert på de ekkokardiografiske egenskapene til vena cava inferior og tildelt en standardverdi (13). RV-til-RA trykkgradienten vil bli beregnet som 4vt2 ved å bruke den modifiserte Bernoulli-ligningen, der vt er hastigheten til trikuspidal regurgitasjonsstråle i m/s. Gjennomsnittlig PAP vil bli estimert i henhold til hastigheten til pulmonal regurgitasjonsstrålen i m/s. Trikuspidal ekskursjonsindeks (Tei) (14) er definert som (A-B)/B, der A er tidsintervallet mellom slutten og starten av trikuspidal ringformet diastolisk hastighet, og B er varigheten av trikuspidal ringformet systolisk hastighet (eller Utkastingstid for bobil). PA-kompatibilitet for pasienter vil bli beregnet som slagvolumet delt på pulstrykk (systolisk PAP minus diastolisk PAP). Hemodynamiske målinger og blodoksygentrykk/metningsmålinger fra RA, RV og PA vil bli utført som tidligere beskrevet ved bruk av høyre hjertekateterisering før og umiddelbart etter PADN-prosedyren. Disse målingene vil bli gjentatt etter 24 timer, 3 måneder og 12 måneder. Målinger av hvilende RA-trykk, RV-trykk, systolisk/diastolisk/gjennomsnittlig PAP, PA-okklusivt trykk (PAOP), hjerteutgang (CO) og blandet venøs oksygenmetning vil bli registrert. Pulmonal vaskulær motstand (PVR) [PVR ¼(gjennomsnittlig PAP-PAOP)/CO] og transpulmonal trykkgradient (TPG ¼ gjennomsnittlig PAP-PAOP) vil deretter bli beregnet. Alle målingene vil bli registrert ved slutten av utløpet. Fem kriterier (15-17) vil bli brukt for å evaluere om en PAOP-måling var gyldig: 1) PAOP var mindre enn den diastoliske PAP; 2) sporingen var sammenlignbar med atrietrykkbølgeformen; 3) det fluoroskopiske bildet viste et stasjonært kateter etter oppblåsing; 4) fri flyt var tilstede i kateteret (skylletest); og 5) høyt oksygenert blod (kapillær) ble oppnådd fra den distale delen i okklusjonsposisjonen. Hvis PAOP-målingen var upålitelig, vil det venstre ventrikkel-enddiastoliske trykket bli målt og brukt i stedet for PAOP.

Blodprøvene fra vena cava superior og PA vil bli innhentet for måling av oksygentrykk og metning. PADN-prosedyre. En baseline PA-angiografi vil bli utført for å identifisere PA-bifurkasjonsnivået og beregne PA-diameteren. En 8-F lang kappe vil settes inn gjennom lårvenen og føres til hoved-PA (MPA). PADN-kateteret føres frem langs denne lange hylsen. Etter å ha trukket forsiktig ut hylsteret og skjøvet inn PADN-kateteret, vil spissen løsnes fra hylsteret. Deretter, ved å rotere og skyve håndtaket lett, vil spissen plasseres først ved ostium av venstre PA (nivå 1 av ablasjon, <2 mm distalt til åpningen. Etter ablasjon på dette nivået vil kateterspissen plasseres ved ostium av høyre PA (nivå 2 av ablasjon, <2 mm proksimalt til bifurkasjonsnivået). Til slutt vil denervering av hovedlungearterien gjøres ved å trekke denerveringskateteret tilbake til nivå 3 av ablasjon (<2 mm proksimalt for både ostia av høyre og venstre PA-er) inn i hovedlungearterien. Tre kriterier vil bli brukt for å sikre at elektrodene var tett i kontakt med den endovaskulære overflaten: 1) sterk manuell motstand ved rotering av håndtaket; 2) manglende evne til å avansere distalt eller lette inn, trekke seg proksimalt 3) angiografisk bekreftelse og 4) faktiske elektrodekontakttrykk (gm) avlesninger levert av RF-denerveringssystem som brukes. Prosedyren vil bli stoppet hvis pasienten klaget over utålelige brystsmerter. Elektrokardiogrammet og hemodynamisk trykk vil bli overvåket og kontinuerlig registrert gjennom hele prosedyren. Prosedyremessig suksess vil bli definert som en reduksjon i gjennomsnittlig PAP >10 mm Hg (målt med Swan-Ganz-kateteret), og det var ingen komplikasjoner. Pasientene vil bli overvåket på intensivhjerteavdelingen i minst 24 timer etter PADN-prosedyren. Kommersielt tilgjengelig og godkjent radiofrekvensteknologi for pulmonal veneisolasjon vil bli benyttet for ny klinisk indikasjon.

Peri-prosessuelle medisiner. En intravenøs bolus på 5000 U ufraksjonert heparin gis umiddelbart etter innsetting av veneskjeden. Ytterligere ca. 2000 til 3000 U heparin vil bli tilsatt hvis prosedyretiden overstiger 1 time. Etter prosedyren vil oral warfarin bli foreskrevet og justert i henhold til det internasjonale normaliserte forholdet til å være mellom 2 og 2,5 for alle pasienter. Hvis det skulle være kontraindikasjoner for warfarin, vil aspirin (100 mg/dag) og klopidogrel (75 mg/dag) bli foreskrevet på ubestemt tid. Umiddelbart etter PADN-prosedyren vil alle medisiner (diuretika, sildenafil, bosentan, beraprost, digoksin etc.) seponeres i 24 timer.

Endepunkter. De primære endepunktene vil være reduksjon i gjennomsnittlig PAP og pulmonal vaskulær motstand etter 3 og 6 måneder og forbedring av funksjonell kapasitet med 6MWT. Kliniske uønskede hendelser (inkludert PA-perforasjon/disseksjon, akutt trombedannelse i PA, død av alle årsaker, rehospitalisering på grunn av PAH og lungetransplantasjon) vil være sekundære endepunkter og vil bli vurdert av en uavhengig hendelseskomité. Statistisk analyse. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt + SD. Forskjeller i kontinuerlige variabler mellom forskjellige tidspunkter i PADN-gruppen vil bli analysert ved å bruke parvise Student t-tester eller Wilcoxon signerte-rangsum-tester, som passende ikke-parametriske statistiske metoder. Hver pasient i studien vil tjene som sin egen kontroll før og etter PADN og sham-gruppepasienter som en kontrollgruppe for total effekt av prosedyren. De kategoriske variablene vil bli sammenlignet ved hjelp av Fishers eksakte test. Statistisk signifikans vil bli definert som en 2-sidig p-verdi < 0,05. Alle analysene vil bli utført med WinStat statistisk programvarepakke for Microsoft Excel, versjon 2009.