Dénervation par cathéter des artères pulmonaires dans le traitement de l'IPAH et du SPAH (CADOPA)

MÉTHODES :

Population de patients. Patients atteints d'IPAH et de SPAH (définis comme une PAP moyenne > 25 mm Hg au repos) ne répondant pas de manière optimale au traitement médical actuel (définis comme une réduction de < 5 mm Hg de la PAP moyenne au repos pendant le traitement, ou un test de marche inchangé de 6 min (6MWT ) défini comme un incrément de distance de 6 MW < 50 m) sera éligible pour l'étude. Les patients seront informés qu'ils ont le droit de retirer leur consentement éclairé à tout moment. Après avoir signé un consentement éclairé écrit institutionnel préalablement approuvé, 20 patients atteints d'IPAH prouvée et 20 patients atteints de SPAH prouvée et 20 patients témoins (10 avec IPAH et 10 avec SPAH) seront assignés au hasard à la dénervation par radiofréquence des artères pulmonaires ou au groupe fictif. Les patients âgés de moins de 18 ans, les patients atteints de maladies cardiaques structurelles avec shunt gauche-droite et/ou atteints du syndrome d'Eisenmenger seront exclus de l'essai. Le traitement médical avant l'inscription comprenant un diurétique sildénafil ou bosentan ou digoxine ou tout autre médicament nécessaire ne sera pas interrompu. Des échantillons de sang seront obtenus pour le peptide natriurétique cérébral N-terminal (NT-BNP), la troponine T, la mbCK, la CK et d'autres marqueurs biologiques généralement acceptés des niveaux d'hypertension pulmonaire avant, immédiatement après la procédure de dénervation de l'artère pulmonaire (PADN) et à 3 et 6 mois suivant la procédure PADN. Pour l'évaluation des complications anatomiques potentielles à la vue du PADN, une angiographie par tomodensitométrie multicoupe du tronc pulmonaire et des artères pulmonaires sera obtenue avant et 6 mois après la procédure PADN. L'évaluation de la capacité fonctionnelle (9) sera déterminée par le test de marche de six minutes (6MWT), suivi d'une évaluation de la dyspnée à l'aide de l'échelle de Borg (10). Le 6MWT sera effectué à 3 mois et 6 mois après la procédure PADN. La classification de l'Organisation mondiale de la santé (11) au repos et pendant l'exercice sera enregistrée par un médecin ne connaissant pas la conception de l'étude.

L'échocardiographie sera réalisée à 3 mois et 6 mois après la procédure. Les études échocardiographiques seront effectuées à l'aide d'un système d'échographie Vivid 7 avec un transducteur d'imagerie standard (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Toutes les mesures seront effectuées selon les recommandations de l'American Society of Echocardiography (12). Les données échocardiographiques numériques contenant un minimum de 3 battements consécutifs (ou 5 battements en cas de fibrillation auriculaire) seront acquises et analysées. La pression systolique ventriculaire droite (VD) est égale à la PAP systolique en l'absence de sténose pulmonaire. La PAP systolique est égale à la somme de la pression auriculaire droite (RA) et du gradient de pression VD-RA pendant la systole. La pression RA sera estimée sur la base des caractéristiques échocardiographiques de la veine cave inférieure et se verra attribuer une valeur standard (13). Le gradient de pression RV à RA sera calculé comme 4vt2 en utilisant l'équation de Bernoulli modifiée, où vt est la vitesse du jet de régurgitation tricuspide en m/s. La PAP moyenne sera estimée en fonction de la vitesse du jet de régurgitation pulmonaire en m/s. L'indice d'excursion tricuspide (Tei) (14) est défini comme (A-B)/B, où A est l'intervalle de temps entre la fin et le début de la vitesse diastolique annulaire tricuspide, et B est la durée de la vitesse systolique annulaire tricuspide (ou la temps d'éjection RV). L'observance de l'AP pour les patients sera calculée comme le volume d'éjection systolique divisé par la pression différentielle (PAP systolique moins PAP diastolique). Les mesures hémodynamiques et les déterminations de la pression/saturation en oxygène du sang à partir des RA, RV et PA seront effectuées comme décrit précédemment en utilisant un cathétérisme cardiaque droit avant et immédiatement après la procédure PADN. Ces mesures seront répétées à 24 h, 3 mois et 12 mois. Les mesures de la pression RA au repos, de la pression RV, de la PAP systolique/diastolique/moyenne, de la pression occlusive PA (PAOP), du débit cardiaque (CO) et de la saturation veineuse mixte en oxygène seront enregistrées. La résistance vasculaire pulmonaire (PVR) [PVR ¼ (moyenne PAP-PAOP)/CO] et le gradient de pression transpulmonaire (TPG ¼ moyenne PAP-PAOP) seront ensuite calculés. Toutes les mesures seront enregistrées à la fin de l'expiration. Cinq critères (15-17) seront utilisés pour évaluer si une mesure PAOP était valide : 1) la PAOP était inférieure à la PAP diastolique ; 2) le tracé était comparable à la forme d'onde de la pression auriculaire ; 3) l'image fluoroscopique montrait un cathéter stationnaire après gonflage ; 4) un écoulement libre était présent dans le cathéter (test de rinçage) ; et 5) du sang hautement oxygéné (capillaire) a été obtenu à partir de la partie distale en position d'occlusion. Si la mesure PAOP n'était pas fiable, la pression télédiastolique ventriculaire gauche sera alors mesurée et utilisée plutôt que la PAOP.

Les échantillons de sang de la veine cave supérieure et de l'AP seront obtenus pour les mesures de pression et de saturation en oxygène. Procédure PADN. Une angiographie PA de base sera réalisée pour identifier le niveau de bifurcation PA et calculer le diamètre PA. Une longue gaine de 8 F sera insérée dans la veine fémorale et avancée jusqu'à l'AP principal (MPA). Le cathéter PADN sera avancé le long de cette longue gaine. Après avoir délicatement retiré la gaine et poussé le cathéter PADN, la pointe sera libérée de la gaine. Ensuite, en tournant légèrement et en poussant la poignée, la pointe sera positionnée en premier à l'ostium de l'AP gauche (niveau 1 d'ablation, <2 mm distal à l'orifice. Après ablation à ce niveau, la pointe du cathéter sera positionnée à l'ostium de l'AP droit (niveau 2 d'ablation, <2 mm proximal au niveau de la bifurcation). Enfin, la dénervation de l'artère pulmonaire principale sera effectuée en ramenant le cathéter de dénervation au niveau 3 d'ablation (<2 mm proximal aux deux ostia des PA-s droit et gauche) dans l'artère pulmonaire principale. Trois critères seront utilisés pour s'assurer que les électrodes étaient étroitement en contact avec la surface endovasculaire : 1) forte résistance manuelle lors de la rotation de la poignée ; 2) incapacité d'avancer distalement ou de se retirer de manière proximale 3) confirmation angiographique et 4) lectures réelles de la pression de contact de l'électrode (gm) fournies par le système de dénervation RF utilisé. La procédure sera arrêtée si le patient se plaint de douleurs thoraciques intolérables. L'électrocardiogramme et la pression hémodynamique seront surveillés et enregistrés en continu tout au long de la procédure. Le succès de la procédure sera défini comme une réduction de la PAP moyenne> 10 mm Hg (mesurée par le cathéter Swan-Ganz), et il n'y a pas eu de complications. Les patients seront suivis dans l'unité de soins intensifs cardiaques pendant au moins 24 h après la procédure PADN. La technologie de radiofréquence disponible dans le commerce et approuvée pour l'isolement des veines pulmonaires sera utilisée pour une nouvelle indication clinique.

Médicaments péri-opératoires. Un bolus intraveineux de 5 000 U d'héparine non fractionnée sera administré immédiatement après l'insertion de la gaine veineuse. Environ 2 000 à 3 000 U supplémentaires d'héparine seront ajoutées si le temps de procédure dépasse 1 h. Suite à la procédure, la warfarine orale sera prescrite et ajustée selon le rapport international normalisé entre 2 et 2,5 pour tous les patients. S'il y aurait des contre-indications à la warfarine, l'aspirine (100 mg/j) et le clopidogrel (75 mg/j) seront prescrits indéfiniment. Immédiatement après la procédure PADN, tous les médicaments (diurétiques, sildénafil, bosentan, beraprost, digoxine, etc.) seront interrompus pendant 24h.

Points finaux. Les principaux critères d'évaluation seront la diminution de la PAP moyenne et de la résistance vasculaire pulmonaire à 3 et 6 mois et l'amélioration de la capacité fonctionnelle par le 6MWT. Les événements indésirables cliniques (y compris la perforation/dissection de l'AP, la formation aiguë de thrombus dans l'AP, le décès toutes causes confondues, la réhospitalisation due à l'HTAP et la transplantation pulmonaire) seront des critères d'évaluation secondaires et seront évalués par un comité d'événements indépendant. Analyses statistiques. Les variables continues seront exprimées en moyenne + SD. Les différences de variables continues entre différents points dans le temps dans le groupe PADN seront analysées à l'aide de tests t de Student pour échantillons appariés ou de tests de somme des rangs signés de Wilcoxon, selon les méthodes statistiques non paramétriques appropriées. Chaque patient de l'essai servira de son propre contrôle avant et après PADN et les patients du groupe fictif en tant que groupe témoin de l'efficacité globale de la procédure. Les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test exact de Fisher. La signification statistique sera définie comme une valeur p bilatérale < 0,05. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du progiciel statistique WinStat pour Microsoft Excel, version 2009.