Denervação por Cateter de Artérias Pulmonares no Tratamento de HAPI e SPAH (CADOPA)

MÉTODOS:

População de pacientes. Pacientes com HAPI e SPAH (definida como PAP média > 25 mm Hg em repouso) que não respondem de maneira ideal à terapia médica atual (definida como uma redução de < 5 mmHg na PAP média em repouso durante a medicação ou teste de caminhada de 6 minutos inalterado (6MWT ) definido como incremento de distância de 6 MW <50 m) será elegível para o estudo. Os pacientes serão informados de que têm o direito de retirar seu consentimento informado a qualquer momento. Após a assinatura de um consentimento informado institucional previamente aprovado, 20 pacientes com HAPI comprovada e 20 pacientes com HPA comprovada e 20 pacientes controle (10 com HAPI e 10 com HSP) serão aleatoriamente designados para denervação por radiofrequência das artérias pulmonares ou para o grupo sham. Pacientes com idade <18 anos, pacientes com doenças cardíacas estruturais com shunt da esquerda para a direita e/ou com síndrome de Eisenmenger serão excluídos do estudo. O tratamento médico antes da inscrição, incluindo diuréticos sildenafil ou bosentan ou digoxina ou qualquer outro medicamento necessário, não será interrompido. Amostras de sangue serão obtidas para peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-BNP), troponina T, mbCK, CK e outros marcadores biológicos geralmente aceitos de níveis de hipertensão pulmonar antes, imediatamente após o procedimento de denervação da artéria pulmonar (PADN) e em 3 e 6 meses após o procedimento PADN. Para a avaliação de possíveis complicações anatômicas à vista de PADN, uma angiotomografia computadorizada multislice do tronco pulmonar e artérias pulmonares será obtida antes e 6 meses após o procedimento de PADN. A avaliação da capacidade funcional (9) será determinada pelo teste de caminhada de seis minutos (TC6M), seguido da avaliação da dispneia pela escala de Borg (10). O 6MWT será realizado em 3 meses e 6 meses após o procedimento PADN. A classificação da Organização Mundial da Saúde (11) em repouso e durante o exercício será registrada por um médico cego para o desenho do estudo.

A ecocardiografia será realizada em 3 meses e 6 meses após o procedimento. Os estudos ecocardiográficos serão feitos usando um sistema de ultrassom Vivid 7 com um transdutor de imagem padrão (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Todas as medidas serão realizadas de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (12). Dados ecocardiográficos digitais que contenham no mínimo 3 batimentos consecutivos (ou 5 batimentos em casos de fibrilação atrial) serão adquiridos e analisados. A pressão sistólica do ventrículo direito (VD) é igual à PAP sistólica na ausência de estenose pulmonar. A PAP sistólica é igual à soma da pressão do átrio direito (AD) e do gradiente de pressão VD-AD durante a sístole. A pressão do RA será estimada com base nas características ecocardiográficas da veia cava inferior e será atribuído um valor padrão (13). O gradiente de pressão VD-AD será calculado como 4vt2 usando a equação de Bernoulli modificada, onde vt é a velocidade do jato de regurgitação tricúspide em m/s. A PAP média será estimada de acordo com a velocidade do jato de regurgitação pulmonar em m/s. O índice de excursão tricúspide (Tei) (14) é definido como (A-B)/B, onde A é o intervalo de tempo entre o final e o início da velocidade diastólica do anel tricúspide e B é a duração da velocidade sistólica do anel tricúspide (ou a tempo de ejeção do VD). A complacência de PA para pacientes será calculada como o volume sistólico dividido pela pressão de pulso (PAP sistólica menos PAP diastólica). Medições hemodinâmicas e determinações de pressão/saturação de oxigênio no sangue do AD, VD e PA serão realizadas conforme descrito anteriormente usando cateterismo cardíaco direito antes e imediatamente após o procedimento PADN. Essas medições serão repetidas em 24 h, 3 meses e 12 meses. Medições de pressão RA em repouso, pressão VD, PAP sistólica/diastólica/média, pressão PA oclusiva (PAOP), débito cardíaco (CO) e saturação venosa mista de oxigênio serão registradas. A seguir, serão calculados a resistência vascular pulmonar (RVP) [RVP ¼(média PAP-PAOP)/CO] e o gradiente de pressão transpulmonar (TPG ¼ média PAP-PAOP). Todas as medições serão registradas no final da expiração. Cinco critérios (15-17) serão usados ​​para avaliar se uma medição da PAOP foi válida: 1) a PAOP foi menor que a PAP diastólica; 2) o traçado era comparável à forma de onda da pressão atrial; 3) a imagem fluoroscópica exibiu um cateter estacionário após a insuflação; 4) presença de fluxo livre dentro do cateter (flush test); e 5) sangue altamente oxigenado (capilar) foi obtido da porção distal na posição de oclusão. Se a medição da PAOP não for confiável, a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo será então medida e usada em vez da PAOP.

As amostras de sangue da veia cava superior e PA serão obtidas para as medidas de pressão e saturação de oxigênio. Procedimento PADN. Uma angiografia PA basal será realizada para identificar o nível de bifurcação PA e calcular o diâmetro PA. Uma bainha longa de 8 F será inserida através da veia femoral e avançada para o PA principal (MPA). O cateter PADN será avançado ao longo desta longa bainha. Depois de retirar cuidadosamente a bainha e empurrar o cateter PADN, a ponta será liberada da bainha. Em seguida, girando e empurrando levemente o cabo, a ponta será posicionada primeiro no óstio do PA esquerdo (Nível 1 de ablação, <2 mm distal ao orifício. Após a ablação neste nível, a ponta do cateter será posicionada no óstio da AP direita (Nível 2 de ablação, <2mm proximal ao nível da bifurcação). Finalmente, a desnervação da artéria pulmonar principal será feita puxando o cateter de denervação de volta para o Nível 3 de ablação (<2 mm proximal a ambos os óstios de PA-s direito e esquerdo) na artéria pulmonar principal. Três critérios serão usados ​​para garantir que os eletrodos estavam firmemente em contato com a superfície endovascular: 1) forte resistência manual ao girar o cabo; 2) incapacidade de avançar distalmente ou facilitar a entrada, retirando proximalmente 3) confirmação angiográfica e 4) leituras reais da pressão de contato do eletrodo (gm) fornecidas pelo sistema de denervação de RF usado. O procedimento será interrompido se o paciente se queixar de dor torácica intolerável. O eletrocardiograma e a pressão hemodinâmica serão monitorados e registrados continuamente durante todo o procedimento. O sucesso do procedimento será definido como uma redução na PAP média >10 mm Hg (conforme medido pelo cateter de Swan-Ganz) e não houve complicações. Os pacientes serão monitorados na unidade de terapia intensiva cardíaca por pelo menos 24 horas após o procedimento PADN. A tecnologia de radiofrequência comercialmente disponível e aprovada para isolamento de veias pulmonares será utilizada para novas indicações clínicas.

Medicamentos periprocedimentos. Um bolus intravenoso de 5.000 U de heparina não fracionada será administrado imediatamente após a inserção da bainha venosa. Um adicional de aproximadamente 2.000 a 3.000 U de heparina será adicionado se o tempo de procedimento exceder 1 h. Após o procedimento, a varfarina oral será prescrita e ajustada de acordo com a razão normalizada internacional entre 2 e 2,5 para todos os pacientes. Se houver contra-indicações para varfarina, aspirina (100 mg/dia) e clopidogrel (75 mg/dia) serão prescritos indefinidamente. Imediatamente após o procedimento PADN, todos os medicamentos (diuréticos, sildenafil, bosentan, beraprost, digoxina etc.) serão suspensos por 24h.

Pontos de extremidade. Os desfechos primários serão a diminuição da PAP média e da resistência vascular pulmonar aos 3 e 6 meses e melhora da capacidade funcional pelo 6MWT. Eventos adversos clínicos (incluindo perfuração/dissecção de PA, formação aguda de trombo na PA, morte por todas as causas, reinternação por HAP e transplante de pulmão) serão desfechos secundários e serão avaliados por um comitê de eventos independente. Análise estatística. As variáveis ​​contínuas serão expressas como média + DP. Diferenças em variáveis ​​contínuas entre diferentes pontos de tempo no grupo PADN serão analisadas usando testes t de Student de amostras pareadas ou testes de soma de postos sinalizados de Wilcoxon, conforme métodos estatísticos não paramétricos apropriados. Cada paciente no estudo servirá como seu próprio controle antes e depois do PADN e os pacientes do grupo simulado como um grupo de controle da eficácia geral do procedimento. As variáveis ​​categóricas serão comparadas por meio do teste exato de Fisher. A significância estatística será definida como um valor p bilateral < 0,05. Todas as análises serão realizadas no pacote de software estatístico WinStat para Microsoft Excel, versão 2009.