Kateter denervering av lungartärer vid behandling av IPAH & SPAH (CADOPA)

METODER:

Patientpopulation. Patienter med IPAH och SPAH (definierad som en genomsnittlig PAP >25 mm Hg i vila) som inte svarar optimalt på aktuell medicinsk behandling (definierad som en minskning av <5 mmHg i vilomedelvärdet PAP under medicinering, eller oförändrat 6-minuters gångtest (6MWT) ) definieras som en ökning på 6MW avstånd <50 m) kommer att vara berättigade till studien. Patienterna kommer att informeras om att de har rätt att när som helst återkalla sitt informerade samtycke. Efter att ha undertecknat ett tidigare godkänt institutionellt skriftligt informerat samtycke kommer 20 patienter med beprövad IPAH och 20 patienter med beprövad SPAH och 20 kontrollpatienter (10 med IPAH och 10 med SPAH) att slumpmässigt tilldelas radiofrekvent denervering av lungartärer eller till skengrupp. Patienter <18 år, patienter med strukturella hjärtsjukdomar med vänster-till höger-shunting och/eller med Eisenmengers syndrom kommer att exkluderas från studien. Medicinsk behandling före inskrivning inklusive diuretika sildenafil eller bosentan eller digoxin eller någon annan nödvändig medicin kommer inte att avbrytas. Blodprov kommer att tas för N-terminal hjärna natriuretisk peptid (NT-BNP), troponin T, mbCK, CK och andra vanligtvis accepterade biologiska markörer för pulmonell hypertoninivåer före, omedelbart efter pulmonell artär denervation (PADN) proceduren, och vid 3 och 6 månader efter PADN-proceduren. För bedömning av potentiella anatomiska komplikationer vid synen av PADN kommer en multisliced ​​datortomografi angiografi av pulmonell trunk och lungartärer att erhållas före och 6 månader efter PADN-proceduren. Bedömning av funktionell kapacitet (9) kommer att bestämmas genom sex minuters gångtest (6MWT), följt av en bedömning av dyspné med hjälp av Borg-skalan (10). 6MWT kommer att utföras 3 månader och 6 månader efter PADN-proceduren. Världshälsoorganisationens klassificering (11) i vila och under träning kommer att registreras av en läkare som är blind för studiens design.

Ekokardiografi kommer att utföras 3 månader och 6 månader efter ingreppet. Ekokardiografiska studier kommer att göras med hjälp av ett Vivid 7 ultraljudssystem med en standardavbildningsgivare (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Alla mätningar kommer att utföras enligt rekommendationerna från American Society of Echocardiography (12). Digitala ekokardiografiska data som innehöll minst 3 på varandra följande slag (eller 5 slag i fall av förmaksflimmer) kommer att inhämtas och analyseras. Höger ventrikulärt (RV) systoliskt tryck är lika med systoliskt PAP i frånvaro av pulmonell stenos. Systolisk PAP är lika med summan av höger förmakstryck (RA) och RV-till-RA-tryckgradienten under systole. RA-trycket kommer att uppskattas baserat på de ekokardiografiska egenskaperna hos den nedre hålvenen och tilldelas ett standardvärde (13). RV-till-RA-tryckgradienten kommer att beräknas som 4vt2 med hjälp av den modifierade Bernoulli-ekvationen, där vt är hastigheten för trikuspidalregurgitationsstrålen i m/s. Medelvärdet för PAP kommer att uppskattas enligt hastigheten för lungregurgitationsstrålen i m/s. Tricuspidexkursionsindex (Tei) (14) definieras som (A-B)/B, där A är tidsintervallet mellan slutet och början av tricuspid ringformad diastolisk hastighet, och B är varaktigheten av tricuspid ringformig systolisk hastighet (eller Utmatningstid för husbil). PA-efterlevnad för patienter kommer att beräknas som slagvolymen dividerad med pulstrycket (systolisk PAP minus diastolisk PAP). Hemodynamiska mätningar och blodsyretryck/mättnadsbestämningar från RA, RV och PA kommer att utföras som tidigare beskrivits med användning av kateterisering av höger hjärta före och omedelbart efter PADN-proceduren. Dessa mätningar kommer att upprepas efter 24 timmar, 3 månader och 12 månader. Mätningar av RA-tryck i vila, RV-tryck, systoliskt/diastoliskt/medelvärde PAP, PA-ocklusivt tryck (PAOP), hjärtminutvolym (CO) och blandad venös syremättnad kommer att registreras. Det pulmonära vaskulära motståndet (PVR) [PVR ¼(medel PAP-PAOP)/CO] och transpulmonell tryckgradient (TPG ¼ medel PAP-PAOP) kommer sedan att beräknas. Alla mätningar kommer att registreras i slutet av utgången. Fem kriterier (15-17) kommer att användas för att utvärdera om en PAOP-mätning var giltig: 1) PAOP var mindre än den diastoliska PAP; 2) spårningen var jämförbar med den atriella tryckvågformen; 3) den fluoroskopiska bilden uppvisade en stationär kateter efter uppblåsning; 4) fritt flöde var närvarande inuti katetern (spolningstest); och 5) starkt syresatt blod (kapillär) erhölls från den distala delen i ocklusionspositionen. Om PAOP-mätningen var otillförlitlig, kommer det vänstra ventrikulära slutdiastoliska trycket att mätas och användas istället för PAOP.

Blodproverna från den övre hålvenen och PA kommer att tas för mätningar av syretryck och mättnad. PADN-förfarande. En baslinje PA-angiografi kommer att utföras för att identifiera PA-bifurkationsnivån och beräkna PA-diametern. En 8-F lång mantel kommer att föras in genom lårbensvenen och förs fram till huvud-PA (MPA). PADN-katetern kommer att föras fram längs denna långa mantel. Efter att försiktigt dra tillbaka manteln och trycka på PADN-katetern kommer spetsen att frigöras från manteln. Sedan, genom att vrida lätt och trycka på handtaget, kommer spetsen att placeras först vid ostium av vänster PA (nivå 1 av ablation, <2 mm distalt från öppningen. Efter ablation på denna nivå kommer kateterspetsen att placeras vid ostium av höger PA (nivå 2 av ablation, <2 mm proximalt till bifurkationsnivån). Slutligen kommer denervering av huvudlungartären att göras genom att dra tillbaka denerveringskatetern till nivå 3 av ablation (<2 mm proximalt till både ostia av höger och vänster PA-s) in i huvudlungartären. Tre kriterier kommer att användas för att säkerställa att elektroderna var tätt i kontakt med den endovaskulära ytan: 1) starkt manuellt motstånd vid vridning av handtaget; 2) oförmåga att avancera distalt eller lätta in, dra tillbaka proximalt 3) angiografisk bekräftelse och 4) faktiska elektrodkontakttrycksavläsningar (gm) tillhandahållna av RF-denerveringssystem som används. Proceduren kommer att avbrytas om patienten klagade över outhärdlig bröstsmärta. Elektrokardiogrammet och det hemodynamiska trycket kommer att övervakas och registreras kontinuerligt under hela proceduren. Procedurmässig framgång kommer att definieras som en minskning av den genomsnittliga PAP >10 mm Hg (uppmätt med Swan-Ganz-katetern), och det fanns inga komplikationer. Patienterna kommer att övervakas på intensiv hjärtvårdsavdelning i minst 24 timmar efter PADN-proceduren. Kommersiellt tillgänglig och godkänd radiofrekvensteknologi för pulmonell venisolering kommer att användas för ny klinisk indikation.

Peri-procedurella mediciner. En intravenös bolus på 5 000 U ofraktionerat heparin kommer att ges omedelbart efter införandet av det venösa höljet. Ytterligare cirka 2 000 till 3 000 U heparin kommer att tillsättas om procedurtiden överstiger 1 timme. Efter proceduren kommer oral warfarin att ordineras och justeras enligt det internationella normaliserade förhållandet till att vara mellan 2 och 2,5 för alla patienter. Om det skulle finnas kontraindikationer för warfarin, kommer aspirin (100 mg/dag) och klopidogrel (75 mg/dag) att förskrivas på obestämd tid. Omedelbart efter PADN-proceduren kommer alla mediciner (diuretika, sildenafil, bosentan, beraprost, digoxin etc.) att avbrytas under 24 timmar.

Slutpunkter. De primära effektmåtten kommer att vara minskning av medel-PAP och pulmonellt vaskulärt motstånd efter 3 och 6 månader och förbättring av funktionskapaciteten med 6MWT. Kliniska biverkningar (inklusive PA-perforation/dissektion, akut trombbildning i PA, dödsfall av alla orsaker, återinläggning på grund av PAH och lungtransplantation) kommer att vara sekundära effektmått och kommer att bedömas av en oberoende händelsekommitté. Statistisk analys. Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som medelvärde + SD. Skillnader i kontinuerliga variabler mellan olika tidpunkter i PADN-gruppen kommer att analyseras med hjälp av student-t-test med parade prov eller Wilcoxon-test med signerad rangsumma, som lämpliga icke-parametriska statistiska metoder. Varje patient i prövningen kommer att fungera som sin egen kontroll före och efter PADN och skengrupppatienter som en kontrollgrupp för den totala effektiviteten av proceduren. De kategoriska variablerna kommer att jämföras med Fishers exakta test. Statistisk signifikans kommer att definieras som ett 2-sidigt p-värde < 0,05. Alla analyser kommer att utföras med WinStat statistiska programpaket för Microsoft Excel, version 2009.