Katétrová denervace plicních tepen při léčbě IPAH a SPAH (CADOPA)

METODY:

Populace pacientů. Pacienti s IPAH a SPAH (definováno jako průměrná PAP > 25 mm Hg v klidu) nereagující optimálně na současnou medikamentózní terapii (definovaná jako snížení klidové střední PAP o < 5 mm Hg během medikace nebo nezměněný 6minutový test chůze (6 MWT) ) definovaný jako přírůstek vzdálenosti 6MW <50 m) bude způsobilý pro studii. Pacienti budou informováni, že mají právo svůj informovaný souhlas kdykoli odvolat. Po podepsání předem schváleného institucionálního písemného informovaného souhlasu bude 20 pacientů s prokázanou IPAH a 20 pacientů s prokázanou SPAH a 20 kontrolních pacientů (10 s IPAH a 10 se SPAH) náhodně přiděleno k radiofrekvenční denervaci plicních tepen nebo k simulované skupině. Pacienti ve věku <18 let, pacienti se strukturálními srdečními chorobami s levopravým zkratem a/nebo s Eisenmengerovým syndromem budou ze studie vyloučeni. Lékařské ošetření před zařazením včetně diuretik sildenafil nebo bosentan nebo digoxin nebo jakékoli jiné nezbytné léky nebude přerušeno. Vzorky krve budou odebrány pro N-terminální mozkový natriuretický peptid (NT-BNP), troponin T, mbCK, CK a další obvykle akceptované biologické markery hladin plicní hypertenze před, bezprostředně po výkonu denervace plicní arterie (PADN) a ve 3. a 6 měsíců po postupu PADN. Pro posouzení potenciálních anatomických komplikací při pohledu na PADN bude provedena víceřezová počítačová tomografická angiografie plicního kmene a plicních tepen před a 6 měsíců po výkonu PADN. Posouzení funkční kapacity (9) bude určeno šestiminutovým testem chůze (6MWT), následovaným hodnocením dušnosti pomocí Borgovy škály (10). 6MWT bude provedeno 3 měsíce a 6 měsíců po postupu PADN. Klasifikace Světové zdravotnické organizace (11) v klidu a během cvičení bude zaznamenána lékařem zaslepeným vůči designu studie.

Echokardiografie bude provedena 3 měsíce a 6 měsíců po výkonu. Echokardiografické studie budou provedeny pomocí ultrazvukového systému Vivid 7 se standardním zobrazovacím převodníkem (General Electric Co., Easton Turnpike, Connecticut). Všechna měření budou provedena podle doporučení Americké společnosti pro echokardiografii (12). Budou získána a analyzována digitální echokardiografická data, která obsahovala minimálně 3 po sobě jdoucí tepy (nebo 5 tepů v případě fibrilace síní). Systolický tlak pravé komory (RV) se rovná systolickému PAP při absenci plicní stenózy. Systolický PAP se rovná součtu tlaku v pravé síni (RA) a tlakového gradientu RV-RA během systoly. Tlak RA bude odhadnut na základě echokardiografických znaků dolní duté žíly a bude mu přiřazena standardní hodnota [13]. Tlakový gradient RV-to-RA bude vypočítán jako 4vt2 pomocí upravené Bernoulliho rovnice, kde vt je rychlost trikuspidálního regurgitačního proudu v m/s. Střední PAP bude odhadnuta podle rychlosti proudu plicní regurgitace v m/s. Index trikuspidální exkurze (Tei) (14) je definován jako (A-B)/B, kde A je časový interval mezi koncem a začátkem trikuspidální prstencové diastolické rychlosti a B je doba trvání trikuspidální prstencové systolické rychlosti (neboli čas vyhození RV). Compliance PA pro pacienty bude vypočítána jako tepový objem dělený pulzním tlakem (systolický PAP mínus diastolický PAP). Hemodynamická měření a stanovení tlaku/saturace krevního kyslíku z RA, RV a PA se provedou, jak bylo popsáno dříve, s použitím katetrizace pravého srdce před a bezprostředně po postupu PADN. Tato měření se budou opakovat po 24 hodinách, 3 měsících a 12 měsících. Budou zaznamenávána měření klidového RA tlaku, RV tlaku, systolického/diastolického/průměrného PAP, PA okluzivního tlaku (PAOP), srdečního výdeje (CO) a saturace smíšené venózní saturace kyslíkem. Poté bude vypočtena plicní vaskulární rezistence (PVR) [PVR ¼ (průměr PAP-PAOP)/CO] a gradient transpulmonálního tlaku (TPG ¼ střední hodnota PAP-PAOP). Všechna měření budou zaznamenána na konci expirace. K hodnocení, zda bylo měření PAOP platné, bude použito pět kritérií (15-17): 1) PAOP byl nižší než diastolický PAP; 2) průběh byl srovnatelný s křivkou síňového tlaku; 3) fluoroskopický obraz vykazoval po nafouknutí stacionární katétr; 4) v katétru byl přítomen volný průtok (proplachový test); a 5) vysoce okysličená krev (kapiláry) byla získána z distální části v okluzní poloze. Pokud bylo měření PAOP nespolehlivé, bude pak měřen a použit spíše koncový diastolický tlak levé komory než PAOP.

Vzorky krve z horní duté žíly a PA budou získány pro měření tlaku kyslíku a saturace. Postup PADN. Bude provedena základní PA angiografie k identifikaci úrovně bifurkace PA a výpočtu průměru PA. Přes femorální žílu se zavede 8-F dlouhé pouzdro a posune se do hlavní PA (MPA). Katétr PADN bude posouván podél tohoto dlouhého pouzdra. Po jemném vytažení pouzdra a zatlačení katetru PADN dojde k uvolnění hrotu z pouzdra. Poté mírným otočením a zatlačením rukojeti umístíte hrot nejprve do ústí levého PA (úroveň 1 ablace, <2 mm distálně od ústí. Po ablaci na této úrovni bude hrot katétru umístěn do ústí pravého PA (úroveň 2 ablace, < 2 mm proximálně k úrovni bifurkace). Nakonec bude provedena denervace hlavní plicní tepny vytažením denervačního katétru zpět do úrovně 3 ablace (<2 mm proximálně od ústí pravé i levé PA-s) do hlavní plicní tepny. Budou použita tři kritéria, aby bylo zajištěno, že elektrody byly těsně v kontaktu s endovaskulárním povrchem: 1) silný manuální odpor při otáčení rukojetí; 2) neschopnost postupovat distálně nebo se uvolnit, vytáhnout proximálně 3) angiografické potvrzení a 4) skutečné hodnoty kontaktního tlaku elektrody (gm) poskytované použitým RF denervačním systémem. Postup bude zastaven, pokud si pacient stěžuje na nesnesitelnou bolest na hrudi. Elektrokardiogram a hemodynamický tlak budou monitorovány a průběžně zaznamenávány po celou dobu výkonu. Procedurální úspěch bude definován jako snížení průměrného PAP >10 mm Hg (měřeno Swan-Ganz katétrem) a nedošlo k žádným komplikacím. Pacienti budou sledováni na jednotce intenzivní srdeční péče po dobu minimálně 24 hodin po výkonu PADN. Pro novou klinickou indikaci bude využita komerčně dostupná a schválená radiofrekvenční technologie pro izolaci plicních žil.

Periprocedurální léky. Ihned po zavedení žilního pouzdra bude podán intravenózní bolus 5 000 U nefrakcionovaného heparinu. Dalších přibližně 2 000 až 3 000 U heparinu se přidá, pokud doba procedury přesáhne 1 hodinu. Po zákroku bude předepsán perorální warfarin a upraven podle mezinárodního normalizovaného poměru mezi 2 a 2,5 pro všechny pacienty. Pokud by byly kontraindikace pro warfarin, bude aspirin (100 mg/den) a klopidogrel (75 mg/den) předepsán na dobu neurčitou. Bezprostředně po výkonu PADN budou na 24 hodin vysazeny všechny léky (diuretika, sildenafil, bosentan, beraprost, digoxin atd.).

Koncové body. Primárními cílovými parametry bude snížení průměrné PAP a plicní vaskulární rezistence ve 3. a 6. měsíci a zlepšení funkční kapacity pomocí 6MWT. Klinické nežádoucí příhody (včetně perforace/disekce PA, akutní tvorby trombu v PA, úmrtí ze všech příčin, rehospitalizace v důsledku PAH a transplantace plic) budou sekundárními cílovými body a budou hodnoceny nezávislou komisí pro události. Statistická analýza. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměr + SD. Rozdíly v spojitých proměnných mezi různými časovými body ve skupině PADN budou analyzovány pomocí párových výběrových Studentových t testů nebo Wilcoxonových testů se znaménkovým součtem, jako vhodných neparametrických statistických metod. Každý pacient ve studii bude sloužit jako jeho/její vlastní kontrola před a po PADN a pacienti se simulovanou skupinou jako kontrolní skupina celkové účinnosti postupu. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Statistická významnost bude definována jako 2stranná hodnota p < 0,05. Všechny analýzy budou provedeny pomocí statistického softwarového balíku WinStat pro Microsoft Excel, verze 2009.