PTC596 在晚期实体瘤患者中的应用
2017年12月6日 更新者：PTC Therapeutics
PTC596 在晚期实体瘤患者中的 1 期研究
这是一项针对晚期癌症患者的 PTC596 开放标签、首次人体安全性和药代动力学研究。
研究概览
详细说明
这是一项针对晚期癌症患者的 PTC596 开放标签、首次人体安全性和药代动力学 (PK) 研究。 将采用传统 3+3 剂量递增设计的变体。
PTC596 将按每周两次 (biw) 的时间表口服给药。 每 4 周的给药周期将被视为一个周期。 该研究的目的是确定推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) 并确定作用机制的初步证据。
总体而言，良好实验室规范 (GLP) 和非 GLP 研究的数据表明，40 mg/kg biw 大约是 10% 动物（STD 10）的严重毒性剂量。 因此，本研究中的起始剂量将计算为大鼠 40 mg/kg biw 的人体等效剂量 (HED) 的十分之一，即 0.65 mg/kg biw。
在这项研究中，将评估不断增加的剂量水平以确定 RP2D。 三名患者将以起始剂量水平（0.65 mg/kg biw）入组；如果 3 名患者中有 1 名出现剂量限制性毒性 (DLT)，则将以相同剂量水平招募另外 3 名患者。 因此，3 至 6 名患者将接受 0.65 mg/kg 的起始剂量水平。 剂量递增将继续，直到在给定剂量水平下≥2/6 患者出现 DLT。 剂量递增将以大约 100% 的增量发生，直到 ≥2 级，在所有剂量水平上至少有 2 名患者出现第一周期毒性，之后剂量递增将以较小（50% 或 33%）的增量发生。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
31
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的实体恶性肿瘤，不存在标准治疗措施，在至少一种标准疗法中取得进展或不存在标准疗法
- 在开始研究治疗之前停止所有其他用于治疗癌症的疗法（包括其他研究药物、放疗或化疗）≥4 周（如果亚硝基脲治疗≥6 周，如果放疗≥12 周）
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
- 至少3个月的预期寿命
- 测量或估计的肌酐清除率 (CrCl) ≥60 mL/min/1.73 平方米
排除标准：
- 既往骨髓/造血干细胞移植
- 实体器官、骨髓或祖细胞移植史
- 研究治疗开始前 28 天内的主要外科手术史
- 正在进行的全身细菌、真菌或病毒感染的证据。 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病
- 在过去 6 个月内有以下任何一种情况：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、其他动脉血栓栓塞事件，或肺栓塞
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：队列 1
PTC 596 每天给药两次 - 剂量水平 0.65mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
|
实验性的：队列 2
PTC 596 每天给药两次-剂量水平 1.3mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
|
实验性的：队列 3
PTC 596 每天给药两次 2.6mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
|
实验性的：队列 4
PTC 596 每天给药两次-剂量水平 5.2mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
|
实验性的：队列 5
PTC 596 每天给药两次-剂量水平 10mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
|
实验性的：队列 6
PTC 596 每天给药两次-剂量水平 7mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
|
实验性的：队列 7（生物标记队列）
PTC 596 每天给药两次-剂量水平 5.2mg/kg
|
PTC 596 将每天口服两次，直到发现无法控制的毒性、疾病进展或撤回同意
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
剂量限制性毒性
大体时间：28天
|
根据 DLT 的发生和/或由生物标志物变化确定的生物功效来确定 RP2D。
|
28天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
不利影响
大体时间：28天
|
定义和描述 PTC596 对人类的不利影响，当按 biw 时间表口服给药时。
|
28天
|
|
达到最大血浆浓度的时间 (T max)
大体时间：28天
|
评估 PTC596 在人体中达到最大血浆浓度 (T max) 的时间。
|
28天
|
|
抗肿瘤活性
大体时间：28天
|
描述 PTC596 抗肿瘤活性的任何初步证据。
|
28天
|
|
最大血浆浓度 (C max)
大体时间：28天
|
评估 PTC596 在人体中的最大血浆浓度 (C max)
|
28天
|
|
24 小时血浆浓度
大体时间：28天
|
评估 PTC596 在人体中 24 小时的血浆浓度
|
28天
|
|
血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：28天
|
评估 PTC 596 在人体中的血浆浓度-时间曲线 (AUC) 下的面积。
|
28天
|
|
终末半衰期 (t1/2)。
大体时间：28天。
|
评估 PTC 596 在人体中的终末半衰期 (t1/2)。
|
28天。
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Edward O'Mara, MD、PTC Therapeutics
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年1月1日
初级完成 (实际的)
2017年2月6日
研究完成 (实际的)
2017年2月6日
研究注册日期
首次提交
2015年3月24日
首先提交符合 QC 标准的
2015年3月26日
首次发布 (估计)
2015年3月31日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年12月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年12月6日
最后验证
2017年12月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- PTC596-ONC-001-AST
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.