PTC596 u pacientů s pokročilými solidními nádory
6. prosince 2017 aktualizováno: PTC Therapeutics
Studie 1. fáze PTC596 u pacientů s pokročilými solidními nádory
Jedná se o fázi 1, otevřenou, první u člověka, bezpečnostní a farmakokinetickou studii PTC596 u pacientů s pokročilou rakovinou.
Přehled studie
Detailní popis
Jedná se o fázi 1, otevřenou, první u člověka, bezpečnostní a farmakokinetickou (PK) studii PTC596 u pacientů s pokročilou rakovinou. Bude použita varianta tradičního návrhu eskalace dávky 3+3.
PTC596 bude podáván orálně v režimu dvakrát týdně (biw). Každé 4týdenní období podávání léku bude považováno za jeden cyklus. Cílem studie bude stanovení doporučené dávky 2. fáze (RP2D) a stanovení předběžného průkazu mechanismu účinku.
Souhrnně údaje ze studií správné laboratorní praxe (GLP) a studií bez GLP naznačují, že 40 mg/kg dvakrát denně je přibližně silně toxická dávka u 10 % zvířat (STD 10). Proto bude počáteční dávka v této studii vypočítána jako jedna desetina ekvivalentní dávky pro člověka (HED) 40 mg/kg biw u potkanů, což je 0,65 mg/kg biw.
V této studii budou vyhodnoceny úrovně eskalujících dávek, aby se určila RP2D. Zahrnou se tři pacienti na úrovni počáteční dávky (0,65 mg/kg dvakrát denně); pokud se u 1 ze 3 pacientů projeví toxicita omezující dávku (DLT), další 3 pacienti budou zařazeni na stejné úrovni dávky. 3 až 6 pacientů tedy dostane počáteční dávku 0,65 mg/kg. Eskalace dávky bude pokračovat až do výskytu DLT u ≥2/6 pacientů při dané hladině dávky. Eskalace dávky bude probíhat v přibližně 100% přírůstcích až do stupně ≥2, toxicita prvního cyklu je pozorována u nejméně 2 pacientů napříč všemi úrovněmi dávek, po kterých bude dávka narůstat v menších (50% nebo 33%) přírůstcích.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
31
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4Y2H8
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27708
- Duke University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní, pro kterou neexistují standardní kurativní opatření, která progredovala alespoň na jedné linii standardní terapie nebo pro kterou neexistuje žádná standardní terapie
- Přerušení všech ostatních terapií (včetně jiných zkoumaných léků, radioterapie nebo chemoterapie) pro léčbu rakoviny ≥ 4 týdny (≥ 6 týdnů, pokud jde o nitrosomočoviny, ≥ 12 týdnů, pokud jde o radioterapii) před zahájením studijní léčby
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
- Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
- Naměřená nebo odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥60 ml/min/1,73 m2
Kritéria vyloučení:
- Předchozí transplantace kostní dřeně/hematopoetických kmenových buněk
- Transplantace solidních orgánů, kostní dřeně nebo progenitorových buněk v anamnéze
- Anamnéza velkého chirurgického výkonu během 28 dnů před zahájením studijní léčby
- Důkaz probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS)
- Cokoli z následujících za posledních 6 měsíců: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association), cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, jiná arteriální tromboembolická příhoda nebo plicní embolie
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta 1
PTC 596 podávaný dvakrát denně - Úroveň dávky 0,65 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
|
Experimentální: Kohorta 2
PTC 596 podávaný dvakrát denně - hladina dávky 1,3 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
|
Experimentální: Kohorta 3
PTC 596 podávaný dvakrát denně - 2,6 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
|
Experimentální: Kohorta 4
PTC 596 podávaný dvakrát denně – hladina dávky 5,2 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
|
Experimentální: Kohorta 5
PTC 596 podávaný dvakrát denně – hladina dávky 10 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
|
Experimentální: Kohorta 6
PTC 596 podávaný dvakrát denně - hladina dávky 7 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
|
Experimentální: Kohorta 7 (kohorta Bio Marker)
PTC 596 podávaný dvakrát denně – hladina dávky 5,2 mg/kg
|
PTC 596 bude podáván orálně dvakrát denně, dokud nebude zaznamenána nezvladatelná toxicita, progrese onemocnění nebo odvolání souhlasu
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Toxicita omezující dávku
Časové okno: 28 dní
|
Určete RP2D na základě výskytu DLT a/nebo biologické účinnosti, jak je stanoveno změnami biomarkerů.
|
28 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nepříznivé účinky
Časové okno: 28 dní
|
Definujte a popište nepříznivé účinky PTC596 u lidí při orálním podávání v režimu biw.
|
28 dní
|
|
Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (T max)
Časové okno: 28 dní
|
Vyhodnoťte dobu do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) PTC596 u lidí.
|
28 dní
|
|
Protinádorová aktivita
Časové okno: 28 dní
|
Popište jakýkoli předběžný důkaz protinádorové aktivity PTC596.
|
28 dní
|
|
Maximální plazmatická koncentrace (C max)
Časové okno: 28 dní
|
Vyhodnoťte maximální plazmatickou koncentraci (C max) PTC596 u lidí
|
28 dní
|
|
Plazmatická koncentrace po 24 hodinách
Časové okno: 28 dní
|
Vyhodnoťte plazmatickou koncentraci PTC596 za 24 hodin u lidí
|
28 dní
|
|
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas (AUC)
Časové okno: 28 dní
|
Vyhodnoťte oblast pod křivkou plazmatické koncentrace-čas (AUC) PTC 596 u lidí.
|
28 dní
|
|
Terminální poločas (t1/2).
Časové okno: 28 dní.
|
Vyhodnoťte terminální poločas (t1/2) PTC 596 u lidí.
|
28 dní.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Edward O'Mara, MD, PTC Therapeutics
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. ledna 2016
Primární dokončení (Aktuální)
6. února 2017
Dokončení studie (Aktuální)
6. února 2017
Termíny zápisu do studia
První předloženo
24. března 2015
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
26. března 2015
První zveřejněno (Odhad)
31. března 2015
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
8. prosince 2017
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
6. prosince 2017
Naposledy ověřeno
1. prosince 2017
Více informací
Termíny související s touto studií
Další identifikační čísla studie
- PTC596-ONC-001-AST
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na PTC596
-
Nationwide Children's HospitalPTC TherapeuticsAktivní, ne náborGliom vysokého stupně | Difúzní vnitřní pontinský gliomSpojené státy
-
University of OklahomaPTC TherapeuticsDokončenoRakovina vaječníkůSpojené státy
-
PTC TherapeuticsAktivní, ne náborLeiomyosarkomSpojené státy, Spojené království, Francie, Itálie, Holandsko, Španělsko, Austrálie, Kanada, Brazílie, Německo, Maďarsko, Polsko
-
PTC TherapeuticsDokončenoStudie unesbulinu (PTC596) v kombinaci s dakarbazinem u účastníků s pokročilým leiomyosarkomem (LMS)LeiomyosarkomSpojené státy