PTC596 hos patienter med avancerede solide tumorer
6. december 2017 opdateret af: PTC Therapeutics
Et fase 1-studie af PTC596 hos patienter med avancerede solide tumorer
Dette er en fase 1, åben-label, first-in-human, sikkerheds- og farmakokinetisk undersøgelse af PTC596 hos patienter med fremskreden cancer.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Dette er en fase 1, åben-label, first-in-human, sikkerhed og farmakokinetisk (PK) undersøgelse af PTC596 hos patienter med fremskreden cancer. En variation af det traditionelle 3+3 dosiseskaleringsdesign vil blive anvendt.
PTC596 vil blive indgivet oralt på et skema to gange om ugen (biw). Hver 4-ugers periode med lægemiddeladministration vil blive betragtet som én cyklus. Formålet med undersøgelsen vil være at bestemme den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) og at bestemme foreløbigt bevis for virkningsmekanisme.
Samlet viser data fra Good Laboratory Practice (GLP) og ikke-GLP undersøgelser, at 40 mg/kg biw er cirka den alvorligt toksiske dosis i 10 % af dyrene (STD 10). Derfor vil startdosis i denne undersøgelse blive beregnet som en tiendedel af den humane ækvivalente dosis (HED) på 40 mg/kg biw hos rotter, hvilket er 0,65 mg/kg biw.
I denne undersøgelse vil eskalerende dosisniveauer blive evalueret for at bestemme RP2D. Tre patienter vil blive indskrevet på startdosisniveauet (0,65 mg/kg biw); hvis 1 af de 3 patienter oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil yderligere 3 patienter blive indskrevet på samme dosisniveau. Således vil 3 til 6 patienter modtage startdosisniveauet på 0,65 mg/kg. Dosiseskalering vil fortsætte indtil forekomsten af DLT hos ≥2/6 patienter ved et givet dosisniveau. Dosiseskalering vil forekomme i ca. 100 % trin indtil Grad ≥2, første cyklus toksicitet ses hos mindst 2 patienter på tværs af alle dosisniveauer, hvorefter dosiseskalering vil forekomme i mindre (50 % eller 33 %) trin.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
31
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M4Y2H8
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27708
- Duke University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet solid malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger, som har udviklet sig på mindst én linje af standardterapi, eller for hvilken der ikke findes standardbehandlinger
- Seponering af alle andre behandlinger (inklusive andre forsøgslægemidler, strålebehandling eller kemoterapi) til behandling af cancer ≥4 uger (≥6 uger hvis nitrosoureas, ≥12 uger hvis strålebehandling) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
- Forventet levetid på mindst 3 måneder
- En målt eller estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min/1,73 m2
Ekskluderingskriterier:
- Forudgående knoglemarvs-/hæmatopoietisk stamcelletransplantation
- Anamnese med transplantation af faste organer, knoglemarv eller stamceller
- Anamnese med større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling
- Bevis på igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom
- Enhver af følgende inden for de seneste 6 måneder: myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, anden arteriel tromboembolisk hændelse, eller lungeemboli
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Kohorte 1
PTC 596 administreret to gange dagligt - Dosisniveau 0,65 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
|
Eksperimentel: Kohorte 2
PTC 596 administreret to gange dagligt - Dosisniveau 1,3 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
|
Eksperimentel: Kohorte 3
PTC 596 administreret to gange dagligt - 2,6 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
|
Eksperimentel: Kohorte 4
PTC 596 administreret to gange dagligt - Dosisniveau 5,2 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
|
Eksperimentel: Kohorte 5
PTC 596 administreret to gange dagligt - Dosisniveau 10 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
|
Eksperimentel: Kohorte 6
PTC 596 administreret to gange dagligt - Dosisniveau 7 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
|
Eksperimentel: Kohorte 7 (Bio Marker-kohorte)
PTC 596 administreret to gange dagligt - Dosisniveau 5,2 mg/kg
|
PTC 596 vil blive indgivet oralt to gange dagligt, indtil uoverskuelig toksicitet, sygdomsprogression eller tilbagetrækning af samtykke er noteret
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosisbegrænsende toksicitet
Tidsramme: 28 dage
|
Bestem RP2D baseret på forekomst af DLT'er og/eller biologisk effekt som bestemt af biomarkørændringer.
|
28 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bivirkninger
Tidsramme: 28 dage
|
Definer og beskriv de negative virkninger af PTC596 hos mennesker, når det administreres oralt efter en biw-plan.
|
28 dage
|
|
Tid til maksimal plasmakoncentration (T max)
Tidsramme: 28 dage
|
Evaluer tiden til maksimal plasmakoncentration (T max) af PTC596 hos mennesker.
|
28 dage
|
|
Antitumor aktivitet
Tidsramme: 28 dage
|
Beskriv eventuelle foreløbige beviser for antitumoraktivitet af PTC596.
|
28 dage
|
|
Maksimal plasmakoncentration (C max)
Tidsramme: 28 dage
|
Evaluer den maksimale plasmakoncentration (C max) af PTC596 hos mennesker
|
28 dage
|
|
Plasmakoncentration ved 24 timer
Tidsramme: 28 dage
|
Evaluer plasmakoncentrationen ved 24 timer af PTC596 hos mennesker
|
28 dage
|
|
Areal under plasmakoncentration-tid-kurven (AUC)
Tidsramme: 28 dage
|
Evaluer arealet under plasmakoncentration-tid-kurven (AUC) for PTC 596 hos mennesker.
|
28 dage
|
|
Terminal halveringstid (t1/2).
Tidsramme: 28 dage.
|
Evaluer den terminale halveringstid (t1/2) af PTC 596 hos mennesker.
|
28 dage.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Edward O'Mara, MD, PTC Therapeutics
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. januar 2016
Primær færdiggørelse (Faktiske)
6. februar 2017
Studieafslutning (Faktiske)
6. februar 2017
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
24. marts 2015
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
26. marts 2015
Først opslået (Skøn)
31. marts 2015
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
8. december 2017
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
6. december 2017
Sidst verificeret
1. december 2017
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- PTC596-ONC-001-AST
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med PTC596
-
Nationwide Children's HospitalPTC TherapeuticsAktiv, ikke rekrutterendeGliom af høj kvalitet | Diffus Intrinsic Pontine GliomForenede Stater
-
University of OklahomaPTC TherapeuticsAfsluttetLivmoderhalskræftForenede Stater
-
PTC TherapeuticsAfsluttetLeiomyosarkomForenede Stater, Det Forenede Kongerige, Frankrig, Italien, Holland, Spanien, Australien, Canada, Brasilien, Tyskland, Ungarn, Polen
-
PTC TherapeuticsAfsluttetLeiomyosarkomForenede Stater