PTC596 у пациентов с запущенными солидными опухолями
6 декабря 2017 г. обновлено: PTC Therapeutics
Исследование фазы 1 PTC596 у пациентов с запущенными солидными опухолями
Это открытое первое исследование безопасности и фармакокинетики PTC596 фазы 1 у пациентов с распространенным раком.
Обзор исследования
Подробное описание
Это открытое первое исследование безопасности и фармакокинетики (ФК) PTC596 фазы 1 у пациентов с распространенным раком. Будет использоваться вариант традиционной схемы повышения дозы 3+3.
PTC596 будет вводиться перорально два раза в неделю (два раза в неделю). Каждый 4-недельный период приема препарата будет считаться одним циклом. Цель исследования будет состоять в том, чтобы определить рекомендуемую дозу Фазы 2 (RP2D) и определить предварительное доказательство механизма действия.
В совокупности данные исследований, проводимых в соответствии с Надлежащей лабораторной практикой (GLP) и не-GLP, показывают, что доза 40 мг/кг два раза в день является приблизительно серьезно токсичной дозой для 10% животных (стандартная стандартная цифра 10). Таким образом, начальная доза в этом исследовании будет рассчитываться как одна десятая эквивалентной дозы для человека (HED) 40 мг/кг два раза в день у крыс, что составляет 0,65 мг/кг два раза в день.
В этом исследовании будут оцениваться возрастающие уровни доз для определения RP2D. Три пациента будут включены в исследование на уровне начальной дозы (0,65 мг/кг два раза в день); если у 1 из 3 пациентов возникнет дозолимитирующая токсичность (DLT), дополнительные 3 пациента будут включены в исследование на том же уровне дозы. Таким образом, от 3 до 6 пациентов получат начальную дозу 0,65 мг/кг. Повышение дозы будет продолжаться до появления DLT у ≥2/6 пациентов при данном уровне дозы. Увеличение дозы будет происходить примерно на 100% до степени ≥2, токсичность первого цикла наблюдается по крайней мере у 2 пациентов при всех уровнях доз, после чего повышение дозы будет происходить с меньшим шагом (на 50% или 33%).
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
31
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Канада, M4Y2H8
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27708
- Duke University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным, для которого не существует стандартных лечебных мер, которое прогрессировало по крайней мере на одной линии стандартной терапии или для которого не существует стандартных методов лечения.
- Прекращение всех других видов терапии (включая другие исследуемые препараты, лучевую терапию или химиотерапию) для лечения рака за ≥4 недель (≥6 недель для нитрозомочевины, ≥12 недель для лучевой терапии) до начала исследуемого лечения
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
- Измеренный или расчетный клиренс креатинина (КК) ≥60 мл/мин/1,73. м2
Критерий исключения:
- Предшествующая трансплантация костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток
- История трансплантации паренхиматозных органов, костного мозга или клеток-предшественников
- История серьезных хирургических вмешательств в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
- Признаки продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)
- Любое из следующего за последние 6 месяцев: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, другое артериальное тромбоэмболическое событие или легочная эмболия
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1
PTC 596 вводят два раза в день — уровень дозы 0,65 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
|
Экспериментальный: Когорта 2
PTC 596 вводят два раза в день — уровень дозы 1,3 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
|
Экспериментальный: Когорта 3
PTC 596 вводят два раза в день — 2,6 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
|
Экспериментальный: Когорта 4
PTC 596 вводят два раза в день — уровень дозы 5,2 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
|
Экспериментальный: Когорта 5
PTC 596 вводят два раза в день — уровень дозы 10 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
|
Экспериментальный: Когорта 6
PTC 596 вводят два раза в день — уровень дозы 7 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
|
Экспериментальный: Когорта 7 (когорта биомаркеров)
PTC 596 вводят два раза в день — уровень дозы 5,2 мг/кг.
|
PTC 596 будет вводиться перорально два раза в день до тех пор, пока не будет отмечена неуправляемая токсичность, прогрессирование заболевания или отзыв согласия.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Дозолимитирующая токсичность
Временное ограничение: 28 дней
|
Определите RP2D на основе появления DLT и / или биологической эффективности, определяемой изменениями биомаркеров.
|
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Побочные эффекты
Временное ограничение: 28 дней
|
Определите и опишите побочные эффекты PTC596 у людей при пероральном введении по графику два раза в день.
|
28 дней
|
|
Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax)
Временное ограничение: 28 дней
|
Оцените время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) PTC596 у людей.
|
28 дней
|
|
Противоопухолевое действие
Временное ограничение: 28 дней
|
Опишите любые предварительные доказательства противоопухолевой активности PTC596.
|
28 дней
|
|
Максимальная концентрация в плазме (Cmax)
Временное ограничение: 28 дней
|
Оцените максимальную концентрацию в плазме (Cmax) PTC596 у людей.
|
28 дней
|
|
Концентрация в плазме через 24 часа
Временное ограничение: 28 дней
|
Оцените концентрацию PTC596 в плазме через 24 часа у людей.
|
28 дней
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC)
Временное ограничение: 28 дней
|
Оцените площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) PTC 596 у людей.
|
28 дней
|
|
Терминальный период полувыведения (t1/2).
Временное ограничение: 28 дней.
|
Оцените конечный период полувыведения (t1/2) PTC 596 у человека.
|
28 дней.
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Edward O'Mara, MD, PTC Therapeutics
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 января 2016 г.
Первичное завершение (Действительный)
6 февраля 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
6 февраля 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
24 марта 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
26 марта 2015 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
31 марта 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
8 декабря 2017 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
6 декабря 2017 г.
Последняя проверка
1 декабря 2017 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Другие идентификационные номера исследования
- PTC596-ONC-001-AST
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .