PTC596 em pacientes com tumores sólidos avançados
6 de dezembro de 2017 atualizado por: PTC Therapeutics
Um estudo de fase 1 de PTC596 em pacientes com tumores sólidos avançados
Este é um estudo de Fase 1, aberto, primeiro em humanos, de segurança e farmacocinética do PTC596 em pacientes com câncer avançado.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Este é um estudo de Fase 1, aberto, primeiro em humanos, de segurança e farmacocinética (PK) do PTC596 em pacientes com câncer avançado. Uma variação do esquema tradicional de escalonamento de dose 3+3 será empregada.
O PTC596 será administrado por via oral em uma programação de duas vezes por semana (biw). Cada período de 4 semanas de administração do medicamento será considerado um ciclo. O objetivo do estudo será determinar a dose recomendada da Fase 2 (RP2D) e determinar a prova preliminar do mecanismo de ação.
Coletivamente, os dados dos estudos de Boas Práticas de Laboratório (GLP) e não-GLP indicam que 40 mg/kg biw é aproximadamente a dose severamente tóxica em 10% dos animais (STD 10). Portanto, a dose inicial neste estudo será calculada como um décimo da dose equivalente humana (HED) de 40 mg/kg biw em ratos, que é 0,65 mg/kg biw.
Neste estudo, níveis crescentes de dose serão avaliados para determinar o RP2D. Três pacientes serão inscritos no nível de dose inicial (0,65 mg/kg biw); se 1 dos 3 pacientes apresentar toxicidade limitante da dose (DLT), outros 3 pacientes serão inscritos no mesmo nível de dose. Assim, 3 a 6 pacientes receberão a dose inicial de 0,65 mg/kg. O escalonamento da dose continuará até a ocorrência de DLT em ≥2/6 pacientes em um determinado nível de dose. O aumento da dose ocorrerá em incrementos de aproximadamente 100% até Grau ≥2, a toxicidade do primeiro ciclo é observada em pelo menos 2 pacientes em todos os níveis de dose, após o que o aumento da dose ocorrerá em incrementos menores (50% ou 33%).
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
31
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M4Y2H8
- Princess Margaret Cancer Centre
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27708
- Duke University
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Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter malignidade sólida confirmada histológica ou citologicamente que seja metastática ou irressecável, para a qual não existam medidas curativas padrão, que tenha progredido em pelo menos uma linha de terapia padrão ou para a qual não exista terapia padrão
- Descontinuação de todas as outras terapias (incluindo outros medicamentos em investigação, radioterapia ou quimioterapia) para o tratamento de câncer ≥4 semanas (≥6 semanas se nitrosouréias, ≥12 semanas se radioterapia) antes do início do tratamento do estudo
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Esperança de vida de pelo menos 3 meses
- Uma depuração de creatinina medida ou estimada (CrCl) ≥60 mL/min/1,73 m2
Critério de exclusão:
- Transplante prévio de medula óssea/células-tronco hematopoiéticas
- História de transplante de órgãos sólidos, medula óssea ou células progenitoras
- História de procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
- Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
- Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, outro evento tromboembólico arterial ou embolia pulmonar
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Coorte 1
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - nível de dose 0,65 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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Experimental: Coorte 2
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - nível de dose 1,3 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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Experimental: Coorte 3
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - 2,6 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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Experimental: Coorte 4
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - nível de dose 5,2 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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Experimental: Coorte 5
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - nível de dose 10 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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Experimental: Coorte 6
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - nível de dose 7 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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Experimental: Coorte 7 (coorte de biomarcadores)
PTC 596 administrado duas vezes ao dia - nível de dose 5,2 mg/kg
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O PTC 596 será administrado por via oral duas vezes ao dia até que seja observada toxicidade incontrolável, progressão da doença ou retirada do consentimento
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Toxicidades limitantes de dose
Prazo: 28 dias
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Determine o RP2D com base na ocorrência de DLTs e/ou eficácia biológica conforme determinado por alterações de biomarcadores.
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Efeitos adversos
Prazo: 28 dias
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Defina e descreva os efeitos adversos do PTC596 em humanos quando administrado por via oral em um horário biw.
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28 dias
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Tempo para concentração plasmática máxima (T máx)
Prazo: 28 dias
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Avalie o tempo até a concentração plasmática máxima (T max) de PTC596 em humanos.
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28 dias
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Atividade antitumoral
Prazo: 28 dias
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Descreva qualquer evidência preliminar de atividade antitumoral de PTC596.
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28 dias
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Concentração Máxima de Plasma (C max)
Prazo: 28 dias
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Avaliar a concentração plasmática máxima (C máx) de PTC596 em humanos
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28 dias
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Concentração plasmática em 24 horas
Prazo: 28 dias
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Avaliar a concentração plasmática em 24 horas de PTC596 em humanos
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28 dias
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC)
Prazo: 28 dias
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Avalie a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) de PTC 596 em humanos.
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28 dias
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Meia-vida terminal (t1/2).
Prazo: 28 dias.
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Avalie a meia-vida terminal (t1/2) do PTC 596 em humanos.
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28 dias.
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Edward O'Mara, MD, PTC Therapeutics
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de janeiro de 2016
Conclusão Primária (Real)
6 de fevereiro de 2017
Conclusão do estudo (Real)
6 de fevereiro de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
24 de março de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
26 de março de 2015
Primeira postagem (Estimativa)
31 de março de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
8 de dezembro de 2017
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
6 de dezembro de 2017
Última verificação
1 de dezembro de 2017
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Outros números de identificação do estudo
- PTC596-ONC-001-AST
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