PTC596 hos pasienter med avanserte solide svulster
6. desember 2017 oppdatert av: PTC Therapeutics
En fase 1-studie av PTC596 hos pasienter med avanserte solide svulster
Dette er en fase 1, åpen, første-i-menneske, sikkerhets- og farmakokinetisk studie av PTC596 hos pasienter med avansert kreft.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Dette er en fase 1, åpen, første-i-menneske, sikkerhets- og farmakokinetisk (PK) studie av PTC596 hos pasienter med avansert kreft. En variant av det tradisjonelle 3+3 dose-eskaleringsdesignet vil bli brukt.
PTC596 vil bli administrert oralt to ganger i uken (biw). Hver 4-ukers periode med legemiddeladministrasjon vil bli betraktet som en syklus. Målet med studien vil være å bestemme den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) og å bestemme foreløpig bevis på virkningsmekanismen.
Samlet indikerer data fra Good Laboratory Practice (GLP) og ikke-GLP-studier at 40 mg/kg biw er omtrent den alvorlig toksiske dosen hos 10 % av dyrene (STD 10). Derfor vil startdosen i denne studien beregnes som en tiendedel av human ekvivalentdose (HED) på 40 mg/kg kroppsvekt hos rotter, som er 0,65 mg/kg kroppsvekt.
I denne studien vil eskalerende dosenivåer bli evaluert for å bestemme RP2D. Tre pasienter vil bli registrert på startdosenivået (0,65 mg/kg biw); hvis 1 av de 3 pasientene opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT), vil ytterligere 3 pasienter bli registrert på samme dosenivå. Dermed vil 3 til 6 pasienter få startdosenivået på 0,65 mg/kg. Doseeskalering vil fortsette inntil forekomsten av DLT hos ≥2/6 pasienter ved et gitt dosenivå. Doseeskalering vil skje i trinn på omtrent 100 % frem til grad ≥2, førstesyklustoksisitet sees hos minst 2 pasienter på tvers av alle dosenivåer, hvoretter doseøkning vil skje i mindre (50 % eller 33 %) trinn.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
31
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M4Y2H8
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27708
- Duke University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forente stater, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet solid malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar, som det ikke finnes standard kurative tiltak for, som har utviklet seg på minst én linje med standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandlinger for.
- Seponering av all annen behandling (inkludert andre undersøkelsesmedisiner, strålebehandling eller kjemoterapi) for behandling av kreft ≥4 uker (≥6 uker hvis nitrosoureas, ≥12 uker hvis strålebehandling) før oppstart av studiebehandling
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
- Forventet levetid på minst 3 måneder
- En målt eller estimert kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min/1,73 m2
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere benmargs-/hematopoetisk stamcelletransplantasjon
- Historie med solid organ-, benmargs- eller stamcelletransplantasjon
- Anamnese med større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før start av studiebehandling
- Bevis på pågående systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom
- Enhver av følgende de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, annen arteriell tromboembolisk hendelse, eller lungeemboli
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort 1
PTC 596 administrert to ganger daglig - Dosenivå 0,65 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
|
Eksperimentell: Kohort 2
PTC 596 administrert to ganger daglig - Dosenivå 1,3 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
|
Eksperimentell: Kohort 3
PTC 596 administrert to ganger daglig - 2,6 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
|
Eksperimentell: Kohort 4
PTC 596 administrert to ganger daglig - Dosenivå 5,2 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
|
Eksperimentell: Kohort 5
PTC 596 administrert to ganger daglig - Dosenivå 10 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
|
Eksperimentell: Kohort 6
PTC 596 administrert to ganger daglig - Dosenivå 7 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
|
Eksperimentell: Kohort 7 (Bio Marker-kohort)
PTC 596 administrert to ganger daglig - Dosenivå 5,2 mg/kg
|
PTC 596 vil bli administrert oralt to ganger om dagen inntil uhåndterlig toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke er registrert
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosebegrensende toksisitet
Tidsramme: 28 dager
|
Bestem RP2D basert på forekomst av DLT og/eller biologisk effekt som bestemt av biomarkørendringer.
|
28 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bivirkninger
Tidsramme: 28 dager
|
Definer og beskriv de uønskede effektene av PTC596 hos mennesker når det administreres oralt etter en biw-plan.
|
28 dager
|
|
Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (T maks)
Tidsramme: 28 dager
|
Evaluer tiden til maksimal plasmakonsentrasjon (T max) av PTC596 hos mennesker.
|
28 dager
|
|
Antitumoraktivitet
Tidsramme: 28 dager
|
Beskriv eventuelle foreløpige bevis på antitumoraktivitet til PTC596.
|
28 dager
|
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (C max)
Tidsramme: 28 dager
|
Vurder maksimal plasmakonsentrasjon (C max) av PTC596 hos mennesker
|
28 dager
|
|
Plasmakonsentrasjon ved 24 timer
Tidsramme: 28 dager
|
Evaluer plasmakonsentrasjonen ved 24 timer av PTC596 hos mennesker
|
28 dager
|
|
Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven (AUC)
Tidsramme: 28 dager
|
Evaluer arealet under plasmakonsentrasjon-tid-kurven (AUC) for PTC 596 hos mennesker.
|
28 dager
|
|
Terminal halveringstid (t1/2).
Tidsramme: 28 dager.
|
Vurder den terminale halveringstiden (t1/2) for PTC 596 hos mennesker.
|
28 dager.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Edward O'Mara, MD, PTC Therapeutics
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
1. januar 2016
Primær fullføring (Faktiske)
6. februar 2017
Studiet fullført (Faktiske)
6. februar 2017
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
24. mars 2015
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
26. mars 2015
Først lagt ut (Anslag)
31. mars 2015
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
8. desember 2017
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
6. desember 2017
Sist bekreftet
1. desember 2017
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Andre studie-ID-numre
- PTC596-ONC-001-AST
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .