PTC596 hos patienter med avancerade solida tumörer
6 december 2017 uppdaterad av: PTC Therapeutics
En fas 1-studie av PTC596 hos patienter med avancerade solida tumörer
Detta är en fas 1, öppen, först-i-människ, säkerhets- och farmakokinetisk studie av PTC596 hos patienter med avancerad cancer.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Detta är en öppen fas 1-studie av PTC596 hos patienter med avancerad cancer. En variant av den traditionella 3+3-doseskaleringsdesignen kommer att användas.
PTC596 kommer att administreras oralt två gånger i veckan (biw). Varje 4-veckors period av läkemedelsadministrering kommer att betraktas som en cykel. Syftet med studien kommer att vara att fastställa den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) och att fastställa preliminära bevis på verkningsmekanismen.
Sammantaget indikerar data från Good Laboratory Practice (GLP) och icke-GLP-studier att 40 mg/kg biw är ungefär den allvarligt toxiska dosen hos 10 % av djuren (STD 10). Därför kommer startdosen i denna studie att beräknas som en tiondel av den humana ekvivalentdosen (HED) på 40 mg/kg biw hos råttor, vilket är 0,65 mg/kg biw.
I denna studie kommer eskalerande dosnivåer att utvärderas för att bestämma RP2D. Tre patienter kommer att inkluderas vid startdosnivån (0,65 mg/kg biw); om 1 av de 3 patienterna upplever en dosbegränsande toxicitet (DLT), kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas på samma dosnivå. Således kommer 3 till 6 patienter att få startdosnivån på 0,65 mg/kg. Dosökningen kommer att fortsätta tills DLT inträffar hos ≥2/6 patienter vid en given dosnivå. Dosökning kommer att ske i steg om cirka 100 % fram till grad ≥2, toxicitet i första cykeln ses hos minst 2 patienter över alla dosnivåer, varefter dosökning kommer att ske i mindre steg (50 % eller 33 %).
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
31
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27708
- Duke University
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
-
-
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4Y2H8
- Princess Margaret Cancer Centre
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som är metastatisk eller icke-opererbar, för vilken standardkurativa åtgärder inte finns, som har fortskridit på minst en linje av standardterapi eller för vilken det inte finns några standardterapier.
- Avbrytande av alla andra behandlingar (inklusive andra prövningsläkemedel, strålbehandling eller kemoterapi) för behandling av cancer ≥4 veckor (≥6 veckor om nitrosoureas, ≥12 veckor om strålbehandling) innan studiebehandlingen påbörjas
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
- Förväntad livslängd på minst 3 månader
- Ett uppmätt eller uppskattat kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min/1,73 m2
Exklusions kriterier:
- Tidigare benmärgs-/hematopoetisk stamcellstransplantation
- Historik om transplantation av solida organ, benmärg eller stamceller
- Anamnes på större kirurgiskt ingrepp inom 28 dagar före start av studiebehandling
- Bevis på pågående systemisk bakteriell, svamp- eller virusinfektion. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom
- Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärls-/perifer artär bypassgraft, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, annan arteriell tromboembolisk händelse, eller lungemboli
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Kohort 1
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - Dosnivå 0,65 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
|
Experimentell: Kohort 2
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - Dosnivå 1,3 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
|
Experimentell: Kohort 3
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - 2,6 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
|
Experimentell: Kohort 4
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - Dosnivå 5,2 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
|
Experimentell: Kohort 5
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - Dosnivå 10 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
|
Experimentell: Kohort 6
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - Dosnivå 7 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
|
Experimentell: Kohort 7 (Bio Marker-kohort)
PTC 596 administrerat två gånger dagligen - Dosnivå 5,2 mg/kg
|
PTC 596 kommer att administreras oralt två gånger om dagen tills ohanterlig toxicitet, sjukdomsprogression eller återkallande av samtycke noteras
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dosbegränsande toxicitet
Tidsram: 28 dagar
|
Bestäm RP2D baserat på förekomsten av DLT och/eller biologisk effekt som bestäms av förändringar av biomarkörer.
|
28 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Skadliga effekter
Tidsram: 28 dagar
|
Definiera och beskriv de negativa effekterna av PTC596 på människor när det administreras oralt enligt ett biw-schema.
|
28 dagar
|
|
Tid till maximal plasmakoncentration (T max)
Tidsram: 28 dagar
|
Utvärdera tiden till maximal plasmakoncentration (T max) av PTC596 hos människor.
|
28 dagar
|
|
Antitumöraktivitet
Tidsram: 28 dagar
|
Beskriv eventuella preliminära bevis på antitumöraktivitet hos PTC596.
|
28 dagar
|
|
Maximal plasmakoncentration (C max)
Tidsram: 28 dagar
|
Utvärdera den maximala plasmakoncentrationen (C max) av PTC596 hos människor
|
28 dagar
|
|
Plasmakoncentration vid 24 timmar
Tidsram: 28 dagar
|
Utvärdera plasmakoncentrationen vid 24 timmar av PTC596 hos människor
|
28 dagar
|
|
Area under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC)
Tidsram: 28 dagar
|
Utvärdera området under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC) för PTC 596 hos människor.
|
28 dagar
|
|
Terminal halveringstid (t1/2).
Tidsram: 28 dagar.
|
Utvärdera den terminala halveringstiden (t1/2) för PTC 596 hos människor.
|
28 dagar.
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Edward O'Mara, MD, PTC Therapeutics
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1963-72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541. Epub 2010 Mar 15.
- American Society of Clinical Oncology, Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, Feyer P, Clark-Snow R, Koeller JM, Morrow GR, Chinnery LW, Chesney MJ, Gralla RJ, Grunberg SM. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2932-47. doi: 10.1200/JCO.2006.06.9591. Epub 2006 May 22. Erratum In: J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5341-2.
- Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G. BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):8884-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0968-09.2009.
- Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer. 2013 Oct;13(10):727-38. doi: 10.1038/nrc3597.
- Cao R, Tsukada Y, Zhang Y. Role of Bmi-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing. Mol Cell. 2005 Dec 22;20(6):845-54. doi: 10.1016/j.molcel.2005.12.002.
- Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7742-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5882.
- Cho JH, Dimri M, Dimri GP. A positive feedback loop regulates the expression of polycomb group protein BMI1 via WNT signaling pathway. J Biol Chem. 2013 Feb 1;288(5):3406-18. doi: 10.1074/jbc.M112.422931. Epub 2012 Dec 13.
- Costa DB, Li S, Kocher O, Feins RH, Keller SM, Schiller JH, Johnson DH, Tenen DG, Halmos B. Immunohistochemical analysis of C/EBPalpha in non-small cell lung cancer reveals frequent down-regulation in stage II and IIIA tumors: a correlative study of E3590. Lung Cancer. 2007 Apr;56(1):97-103. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.11.023. Epub 2007 Jan 18.
- Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER. BMI-1 promotes ewing sarcoma tumorigenicity independent of CDKN2A repression. Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6507-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6152.
- Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, Bernier G. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10096-111. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1634-10.2010.
- Fan C, He L, Kapoor A, Rybak AP, De Melo J, Cutz JC, Tang D. PTEN inhibits BMI1 function independently of its phosphatase activity. Mol Cancer. 2009 Nov 10;8:98. doi: 10.1186/1476-4598-8-98.
- Glinsky GV, Berezovska O, Glinskii AB. Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1503-21. doi: 10.1172/JCI23412.
- Guney I, Wu S, Sedivy JM. Reduced c-Myc signaling triggers telomere-independent senescence by regulating Bmi-1 and p16(INK4a). Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3645-50. doi: 10.1073/pnas.0600069103. Epub 2006 Feb 28.
- Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH, Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. doi: 10.1038/nm.3418. Epub 2013 Dec 1.
- Li DW, Tang HM, Fan JW, Yan DW, Zhou CZ, Li SX, Wang XL, Peng ZH. Expression level of Bmi-1 oncoprotein is associated with progression and prognosis in colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Jul;136(7):997-1006. doi: 10.1007/s00432-009-0745-7. Epub 2009 Dec 19.
- Liu L, Andrews LG, Tollefsbol TO. Loss of the human polycomb group protein BMI1 promotes cancer-specific cell death. Oncogene. 2006 Jul 20;25(31):4370-5. doi: 10.1038/sj.onc.1209454. Epub 2006 Feb 27.
- Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ. Bmi-1 dependence distinguishes neural stem cell self-renewal from progenitor proliferation. Nature. 2003 Oct 30;425(6961):962-7. doi: 10.1038/nature02060. Epub 2003 Oct 22.
- Nacerddine K, Beaudry JB, Ginjala V, Westerman B, Mattiroli F, Song JY, van der Poel H, Ponz OB, Pritchard C, Cornelissen-Steijger P, Zevenhoven J, Tanger E, Sixma TK, Ganesan S, van Lohuizen M. Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1920-32. doi: 10.1172/JCI57477. Epub 2012 Apr 16.
- Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. Ther Adv Drug Saf. 2012 Oct;3(5):241-53. doi: 10.1177/2042098612454283.
- Nakamura S, Oshima M, Yuan J, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Yamazaki S, Osawa M, Nakauchi H, Koseki H, Iwama A. Bmi1 confers resistance to oxidative stress on hematopoietic stem cells. PLoS One. 2012;7(5):e36209. doi: 10.1371/journal.pone.0036209. Epub 2012 May 11.
- O'Connor ML, Xiang D, Shigdar S, Macdonald J, Li Y, Wang T, Pu C, Wang Z, Qiao L, Duan W. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014 Mar 28;344(2):180-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.11.012. Epub 2013 Dec 11.
- Pan MR, Peng G, Hung WC, Lin SY. Monoubiquitination of H2AX protein regulates DNA damage response signaling. J Biol Chem. 2011 Aug 12;286(32):28599-607. doi: 10.1074/jbc.M111.256297. Epub 2011 Jun 15.
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi-1 is required for maintenance of adult self-renewing haematopoietic stem cells. Nature. 2003 May 15;423(6937):302-5. doi: 10.1038/nature01587. Epub 2003 Apr 20.
- Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. Bmi1, stem cells, and senescence regulation. J Clin Invest. 2004 Jan;113(2):175-9. doi: 10.1172/JCI20800.
- Siddique HR, Parray A, Tarapore RS, Wang L, Mukhtar H, Karnes RJ, Deng Y, Konety BR, Saleem M. BMI1 polycomb group protein acts as a master switch for growth and death of tumor cells: regulates TCF4-transcriptional factor-induced BCL2 signaling. PLoS One. 2013 May 6;8(5):e60664. doi: 10.1371/journal.pone.0060664. Print 2013.
- Silva J, Garcia JM, Pena C, Garcia V, Dominguez G, Suarez D, Camacho FI, Espinosa R, Provencio M, Espana P, Bonilla F. Implication of polycomb members Bmi-1, Mel-18, and Hpc-2 in the regulation of p16INK4a, p14ARF, h-TERT, and c-Myc expression in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):6929-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0788.
- Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Nov;6(11):846-56. doi: 10.1038/nrc1991.
- Vrzalikova K, Skarda J, Ehrmann J, Murray PG, Fridman E, Kopolovic J, Knizetova P, Hajduch M, Klein J, Kolek V, Radova L, Kolar Z. Prognostic value of Bmi-1 oncoprotein expression in NSCLC patients: a tissue microarray study. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):1037-42. doi: 10.1007/s00432-008-0361-y. Epub 2008 Feb 9.
- Wu Z, Min L, Chen D, Hao D, Duan Y, Qiu G, Wang Y. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma. PLoS One. 2011 Feb 2;6(2):e14648. doi: 10.1371/journal.pone.0014648.
- Wu X, Liu X, Sengupta J, Bu Y, Yi F, Wang C, Shi Y, Zhu Y, Jiao Q, Song F. Silencing of Bmi-1 gene by RNA interference enhances sensitivity to doxorubicin in breast cancer cells. Indian J Exp Biol. 2011 Feb;49(2):105-12.
- Zhang P, Iwasaki-Arai J, Iwasaki H, Fenyus ML, Dayaram T, Owens BM, Shigematsu H, Levantini E, Huettner CS, Lekstrom-Himes JA, Akashi K, Tenen DG. Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha. Immunity. 2004 Dec;21(6):853-63. doi: 10.1016/j.immuni.2004.11.006.
- Zhang R, Xu LB, Yue XJ, Yu XH, Wang J, Liu C. Bmi1 gene silencing inhibits the proliferation and invasiveness of human hepatocellular carcinoma cells and increases their sensitivity to 5-fluorouracil. Oncol Rep. 2013 Mar;29(3):967-74. doi: 10.3892/or.2012.2189. Epub 2012 Dec 14.
- Yong KJ, Basseres DS, Welner RS, Zhang WC, Yang H, Yan B, Alberich-Jorda M, Zhang J, de Figueiredo-Pontes LL, Battelli C, Hetherington CJ, Ye M, Zhang H, Maroni G, O'Brien K, Magli MC, Borczuk AC, Varticovski L, Kocher O, Zhang P, Moon YC, Sydorenko N, Cao L, Davis TW, Thakkar BM, Soo RA, Iwama A, Lim B, Halmos B, Neuberg D, Tenen DG, Levantini E. Targeted BMI1 inhibition impairs tumor growth in lung adenocarcinomas with low CEBPalpha expression. Sci Transl Med. 2016 Aug 3;8(350):350ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6066.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 januari 2016
Primärt slutförande (Faktisk)
6 februari 2017
Avslutad studie (Faktisk)
6 februari 2017
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
24 mars 2015
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
26 mars 2015
Första postat (Uppskatta)
31 mars 2015
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
8 december 2017
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
6 december 2017
Senast verifierad
1 december 2017
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Andra studie-ID-nummer
- PTC596-ONC-001-AST
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .