联合化疗和贝伐单抗联合或不联合 PRI-724 治疗新诊断的转移性结直肠癌患者 (PRIMIER)
PRIMIER*：mFOLFOX6/Bevacizumab 联合或不联合 PRI-724 作为转移性结直肠癌一线治疗的随机 II 期试验
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定新诊断的转移性结直肠癌患者接受改良氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂 6 (mFOLFOX6)/贝伐珠单抗和 PRI-724 治疗与单独使用 mFOLFOX6/贝伐珠单抗相比的无进展生存期。
次要目标：
I. 总生存期，定义为从随机分组到死亡的时间段。 二。 反应速度。 三、 确定接受 mFOLFOX6/贝伐珠单抗和 PRI-724 治疗的患者连续 7 天输注 PRI-724 的不良事件的发生率和严重程度。
四、确定参与 Wnt 通路的基因的信使核糖核酸 (mRNA) 表达水平（即 在接受 mFOLFOX6/贝伐单抗和 PRI-724 治疗的患者与单独使用 mFOLFOX6/贝伐单抗治疗的患者中，通过逆转录酶-聚合酶链反应 (RT-PCR) 在循环肿瘤细胞 (CTC) 和肿瘤活检标本中比较生存素）。
V. 确定 CTC 存活蛋白和干细胞标志物表达是否与肿瘤标本中的表达一致和一致。
三级目标：
I. 确定 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同系物 (KRAS)/B-Raf 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) 突变状态与以下 Wnt 相关生物标志物的瘤内基因表达之间是否存在相关性：生存素、血管内皮生长因子 (VEGF)、表皮生长因子 (EGF)、表皮生长因子受体 (EGFR)、S100 钙结合蛋白 A4 (S100A4)、EPH 受体 B2 (EphB2)、连接蛋白 43、细胞周期蛋白 D1 在接受 mFOLFOX6/贝伐珠单抗和 PRI-724 治疗的患者中与单独使用 mFOLFOX6/贝伐单抗相比。
二。确定结肠癌组织中的突变谱。 三、 确定正常组织和结肠癌组织中的单核苷酸多态性 (SNP) 图谱。
四、在用 PRI-724 治疗之前和期间确定和描述结肠癌组织中的肿瘤异质性。
V. 确定基因表达特征、微小 RNA (miRNA) 特征和脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基化特征作为潜在的预测和预后标记。
大纲：患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
ARM I：患者在第 1-7 天连续接受 CBP/β-连环蛋白拮抗剂 PRI-724 静脉注射 (IV)，贝伐珠单抗 IV 超过 30 分钟，亚叶酸钙 IV 超过 2 小时，奥沙利铂 IV 超过 2 小时，氟尿嘧啶 IV 超过 46 小时在第 8 天。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次课程。
ARM II：患者像在 Arm I 中一样接受贝伐珠单抗、亚叶酸钙、奥沙利铂和氟尿嘧啶。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次疗程。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 3 个月随访一次。
研究类型
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90033
- USC Norris Comprehensive Cancer Center
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学证实的 IV 期结直肠腺癌，既往未接受任何全身治疗
- 在开始任何特定于研究的程序或治疗之前签署知情同意书，包括同意为相关研究提供血液样本并在研究期间获得肿瘤活检
- 代表性肿瘤组织标本（首选石蜡块）
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
- 能够遵守协议，包括组织和血液采样
- 白细胞 >= 3,000 每毫米^3
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500 每毫米^3
- 血小板计数 >= 100,000 每毫米^3
- 血红蛋白 >= 9 g/dL（可以输血以维持或超过该水平）
- 根据 Cockgroft-Gault 公式，血清肌酐值 < 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 >= 60 mL/min
- 尿蛋白尿应<2+；在基线时试纸尿液分析发现 >= 2 + 蛋白尿的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质
- 血清总胆红素 < 1.5 mg/dL
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x ULN（< 5 x ULN，如果有证据表明恶性疾病会累及肝脏）
- 对于未接受抗凝治疗的患者，国际标准化比率 =< 1.5 和活化凝血酶原时间 =< 1.5 x ULN
- 只要国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在治疗范围内（根据纳入机构的医疗标准），就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂，并且患者有在第一次研究治疗之前至少两周服用稳定剂量的抗凝剂
- 女性患者不应怀孕或哺乳
具有生育潜力的女性是指满足以下条件的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：
- 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
- 至少连续 12 个月没有自然绝经（即在过去 12 个月的任何时间有月经）
- 有生育能力的女性患者应同意在研究期间和最后一次给药后至少 3 个月内使用有效的非激素避孕方法（宫内节育器、屏障避孕法与杀精剂凝胶或手术绝育）研究药物
- 子宫完整的女性患者（除非最近 24 个月闭经）必须在接受任何治疗前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验
- 男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 6 个月内使用有效的避孕措施，即使他们已经手术绝育
- 接受过治疗的脑转移患者有资格参加研究；筛选时患者可能未接受持续的类固醇治疗；允许使用抗惊厥药（稳定剂量）；脑转移瘤的治疗可以是全脑放疗、放射外科、神经外科或主治医师认为合适的组合；放射治疗和立体定向放射外科手术必须在随机分组前至少 28 天完成
- 必须在进入研究之前要求并提供存档肿瘤组织样本（即石蜡块 [首选] 中的代表性肿瘤组织标本或至少 20 张未染色的载玻片）
- 患者必须有可活检的肿瘤并同意研究活检
排除标准：
- 转移性结直肠癌的任何先前全身治疗
- 已知对 PRI-724、氟尿嘧啶 (5-FU)、奥沙利铂或贝伐珠单抗的任何成分过敏
- 最近 12 个月内结直肠癌的辅助全身治疗
- 治疗前 28 天内以任何理由对任何部位进行放射治疗
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 感觉周围神经病变 > 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级
- 校正后的 QT (QTc) 间期 > 470 毫秒（女性）或 > 450 毫秒（男性）
- 活动性乙肝、丙肝
- 动脉血栓栓塞事件史
- 六个月内有腹瘘形成、胃肠道穿孔或腹腔脓肿史
- 有出血风险的遗传性出血素质或凝血病史或证据
- 患者不得怀孕或哺乳
- 随机分组前 28 天内手术（包括开放式活检）、重大创伤性损伤，或预计在研究治疗期间需要进行大手术
- 开始研究药物治疗前 4 周内任何出血或出血事件 >= CTCAE 3 级
- 不愈合的伤口、溃疡或骨折
- 高血压控制不当（收缩压 [SBP] > 150mmHg，舒张压 [DBP] > 100mg Hg）
- 需要透析的肾功能不全
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知阳性
- 治疗前 5 年内除结直肠腺癌以外的恶性肿瘤，除了经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌，以及以治愈为目的通过手术治疗的原位导管癌
- 临床可检测（通过体格检查）的第三空间液体收集（例如 腹水或胸腔积液）在进入研究之前无法通过引流或其他程序控制
- 在随机分组前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗，或参与另一项药物研究试验
- 在第一次贝伐珠单抗输注前 24 小时内进行小手术，包括插入留置导管
- 当前或最近（在首次服用贝伐珠单抗前 10 天内）使用阿司匹林（> 325 毫克/天）；允许预防性和治疗性使用抗凝剂，例如华法林（1 mg 每天一次 [QD]）用于导管预防和预防性低分子肝素（即依诺肝素 [40 mg QD]）
- 有临床意义的（即活动性）心血管疾病（例如随机分组前 6 个月内的脑血管意外或心肌梗塞 [MI]）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] 等级 >= NII） ，或药物无法控制或可能干扰研究治疗的严重心律失常
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一组（PRI-724，mFOLFOX6/贝伐珠单抗）
患者在第 1-7 天连续接受 CBP/β-连环蛋白拮抗剂 PRI-724 静脉注射，贝伐单抗静脉注射超过 30 分钟，亚叶酸钙静脉注射超过 2 小时，奥沙利铂静脉注射超过 2 小时，氟尿嘧啶静脉注射超过 46 小时，第 8 天。课程重复在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天一次。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
鉴于IV
鉴于IV
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鉴于IV
其他名称：
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实验性的：第二组（mFOLFOX6/贝伐珠单抗）
与第 I 组一样，患者接受贝伐单抗、亚叶酸钙、奥沙利铂和氟尿嘧啶。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 14 天重复一次疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
鉴于IV
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化时间到研究进展或死亡时间，以先到者为准，评估长达 2 年
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PFS 将通过使用 Kaplan-Meier 曲线的意向治疗在手臂之间进行比较。
将估计中位 PFS 和 95% 置信区间 (CI)。
将使用 Cox 回归模型估计未分层和分层的风险比和 95% CI。
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从随机化时间到研究进展或死亡时间，以先到者为准，评估长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：从随机分组到因任何原因死亡，评估长达 3 年
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ARM 的操作系统将使用 Kaplan-Meier 曲线和对数秩检验进行比较。
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从随机分组到因任何原因死亡，评估长达 3 年
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整体回复率
大体时间：长达 3 年
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计算为经历了实体瘤反应评估标准确认的完全反应或部分反应的可评估患者数量除以每组中随机化患者总数的比率。
将构建 95% Wilson 置信区间。
将在适当的时候使用卡方检验或 Fisher 精确检验来测试各臂反应率的差异。
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长达 3 年
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根据国家癌症研究所CTCAE 4.0版评估的不良事件发生率
大体时间：最后一次研究药物给药后最多 30 天
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最后一次研究药物给药后最多 30 天
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存活素 mRNA 表达水平
大体时间：长达 3 年
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通过重复测量方差分析来分析循环中 CTC 中存活蛋白表达水平的变化。
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长达 3 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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KRAS/BRAF 突变状态
大体时间：基线
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基线
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Wnt相关生物标志物的瘤内基因表达
大体时间：长达 3 年
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治疗前后基因表达水平的变化将通过配对 t 检验或适当的符号秩检验进行分析。
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长达 3 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 3C-13-3 (其他：USC Norris Comprehensive Cancer Center)
- P30CA014089 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2015-00436 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA166161 (NIH)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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