Kombinált kemoterápia és bevacizumab PRI-724-gyel vagy anélkül az újonnan diagnosztizált metasztatikus vastag- és végbélrákos betegek kezelésében (PRIMIER)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt IV. stádiumú colorectalis adenocarcinoma előzetes szisztémás kezelés nélkül
• Aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozat bármely vizsgálatspecifikus eljárás vagy kezelés megkezdése előtt, beleértve a vérminták biztosítását a korrelatív vizsgálatokhoz és a tumorbiopszia vételét a vizsgálat során
• Reprezentatív tumorszövetminták (paraffin blokk előnyben)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• Képes betartani a protokollt, beleértve a szövet- és vérmintavételt is
• Leukociták >= 3000/mm^3
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mm^3
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl (ezen szint fenntartása vagy túllépése érdekében transzfundálható)
• A szérum kreatinin értéke < a normál felső határa (ULN) vagy a kreatinin clearance >= 60 ml/perc a Cockgroft-Gault képlet szerint
• A proteinuria esetén a vizeletnek < 2 +-nak kell lennie; azoknál a betegeknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során több mint 2 + proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és 24 órán belül 1 g fehérjét kell kimutatniuk.
• Szérum összbilirubin < 1,5 mg/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < a normálérték felső határának 3-szorosa (< 5-szöröse a normálérték felső határának, ha a májat rosszindulatú betegség okozza)
• Nemzetközi normalizált arány =< 1,5 és aktivált protrombin idő = < 1,5 x ULN azoknál a betegeknél, akik nem kapnak véralvadásgátló kezelést
• A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg a nemzetközi normalizált arány (INR) vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) a terápiás határokon belül van (a beiratkozó intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg stabil dózisú véralvadásgátlót kapott legalább két hétig az első vizsgálati kezelés előtt
• A nőbetegek nem lehetnek terhesek és nem szoptathatnak

• Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül a szexuális irányultságtól, aki petevezeték-lekötésen esett át, vagy választása szerint cölibátusban maradt), aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

  • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon; VAGY
  • Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 hónapban bármikor volt menstruációja)
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek bele kell állapodniuk abba, hogy hatékony, nem hormonális fogamzásgátlást alkalmaznak (méhen belüli fogamzásgátló eszköz, fogamzásgátlási gát módszer spermicid zselével együtt vagy műtétileg steril) a vizsgálat ideje alatt és az utolsó beadást követő legalább 3 hónapig. tanulmányi gyógyszer
• Az ép méhű nőbetegeknél (kivéve, ha az elmúlt 24 hónapban nem volt amenorrhoeás) negatív terhességi tesztet kell mutatni a szérum szérum teszttel a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül.
• A férfi betegeknek bele kell egyeznie, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszerek utolsó beadását követő legalább 6 hónapig, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták őket.
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak a vizsgálatban való részvételre; előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak folyamatos szteroid kezelést a szűréskor; görcsoldók (stabil dózisban) megengedettek; az agyi áttétek kezelése lehet teljes agyi sugárterápia, sugársebészet, idegsebészet vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombináció; a sugárterápiát és a sztereotaktikus sugársebészetet legalább 28 nappal a randomizálás előtt be kell fejezni
• Archív tumorszövetmintát (azaz reprezentatív tumorszövetmintát paraffin blokkban [előnyös] vagy legalább 20 festetlen tárgylemezt) kell kérni és rendelkezésre kell bocsátani a vizsgálatba való belépés előtt
• A betegeknek biopsziás tumorral kell rendelkezniük, és bele kell állniuk a biopszia tanulmányozásába

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen korábbi szisztémás kezelés metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére
• A PRI-724, a fluorouracil (5-FU), az oxaliplatin vagy a bevacizumab bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• A vastagbélrák adjuváns szisztémás kezelése az elmúlt 12 hónapban
• Radioterápia bármely helyen bármilyen okból a kezelést megelőző 28 napon belül
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Szenzoros perifériás neuropátia > Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE), 1. fokozat
• Korrigált QT (QTc) intervallum > 470 ms (nők) vagy > 450 ms (férfiak)
• Aktív hepatitis B, hepatitis C
• Artériás thromboemboliás események anamnézisében
• Hasi sipolyképződés, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy hasi tályog a kórtörténetében hat hónapon belül
• Vérzésveszélyes örökletes vérzéses diathesis vagy koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban
• A betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak
• Műtét (beleértve a nyílt biopsziát is), jelentős traumás sérülés a randomizálást megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálati kezelés alatti nagy műtét szükségességének előrejelzése
• Bármilyen vérzés vagy vérzés >= CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 4 héten belül
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás [SBP] > 150 Hgmm, diasztolés vérnyomás [DBP] > 100 mg Hg)
• Dialízist igénylő veseelégtelenség
• Ismert pozitivitás a humán immunhiány vírusra (HIV)
• A kolorektális adenokarcinómától eltérő rosszindulatú daganatok a kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinómát, a bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, a gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarákot és a gyógyító szándékkal műtéttel kezelt in situ ductalis carcinomát
• Klinikailag (fizikai vizsgálattal) kimutatható, harmadik térbeli folyadékgyülemek (pl. ascites vagy pleurális folyadékgyülem), amelyek a vizsgálatba való belépés előtt nem kontrollálhatók elvezetéssel vagy más eljárásokkal
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés, vagy egy másik vizsgált gyógyszervizsgálatban való részvétel a randomizálást megelőző 28 napon belül
• Kisebb műtét, beleértve a tartós katéter behelyezését, az első bevacizumab infúziót megelőző 24 órán belül
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a bevacizumab első adagját megelőző 10 napon belül) aszpirin (> 325 mg/nap) alkalmazása; az antikoagulánsok profilaktikus és terápiás alkalmazása megengedett, például warfarin (1 mg naponta egyszer [QD]) katéteres profilaxisra és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin [40 mg QD])
• Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegség (pl. cerebrovaszkuláris baleset vagy szívinfarktus [MI] a randomizációt megelőző 6 hónapon belül), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association [NYHA] osztálya >= NII) , vagy súlyos szívritmuszavar, amely nem kontrollálható gyógyszeres kezeléssel, vagy zavarhatja a vizsgálati kezelés beadását