Kombination af kemoterapi og Bevacizumab med eller uden PRI-724 til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret metastatisk kolorektal cancer (PRIMIER)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet stadium IV kolorektalt adenokarcinom uden forudgående systemisk behandling
• Underskrevet informeret samtykke før påbegyndelse af enhver undersøgelsesspecifik procedure eller behandling, herunder samtykke til at udlevere blodprøver til korrelative undersøgelser og til at få en tumorbiopsi under undersøgelsen
• Repræsentative tumorvævsprøver (paraffinblok foretrækkes)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• I stand til at overholde protokollen, herunder vævs- og blodprøvetagning
• Leukocytter >= 3.000 pr. mm^3
• Absolut neutrofiltal >= 1.500 pr. mm^3
• Blodpladetal >= 100.000 pr. mm^3
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (kan transfunderes for at opretholde eller overstige dette niveau)
• Serumkreatininværdi < øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance på >= 60 ml/min i henhold til Cockgroft-Gaults formel
• Urin for proteinuri bør være < 2 +; Patienter, der opdages at have >= 2 + proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise < 1 g protein i 24 timer
• Serum total bilirubin < 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, hvis der er tegn på leverinvolvering af malign sygdom)
• Internationalt normaliseret ratio =< 1,5 og aktiveret protrombintid =< 1,5 x ULN for patienter, der ikke får anti-koagulationsbehandling
• Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe det internationale normaliserede forhold (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis antikoagulantia i mindst to uger før den første undersøgelsesbehandling
• Kvindelige patienter bør ikke være gravide eller amme

• En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

  • Har ikke gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi; ELLER
  • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 måneder)
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge effektive, ikke-hormonelle præventionsmidler (intrauterin præventionsanordning, barrierepræventionsmetode i forbindelse med sæddræbende gelé eller kirurgisk steril) under undersøgelsen og i en periode på mindst 3 måneder efter den sidste administration af studere lægemiddel
• Kvindelige patienter med en intakt livmoder (medmindre amenoré i de sidste 24 måneder) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før administration af enhver behandling
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i en periode på mindst 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidler, selvom de er blevet kirurgisk steriliseret
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettiget til at deltage i undersøgelsen; patienter får muligvis ikke igangværende behandling med steroider ved screening; antikonvulsiva (ved stabil dosis) er tilladt; behandling af hjernemetastaser kan være strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi, neurokirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge; strålebehandling og stereotaktisk strålekirurgi skal være afsluttet mindst 28 dage før randomisering
• Arkiveret tumorvævsprøve (dvs. en repræsentativ tumorvævsprøve i paraffinblok [foretrukket] eller mindst 20 ufarvede objektglas) skal anmodes om og være tilgængelig før undersøgelsesadgang
• Patienter skal have biopsierbar tumor og acceptere at studere biopsi

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere systemisk behandling for metastatisk kolorektal cancer
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i PRI-724, fluorouracil (5-FU), oxaliplatin eller bevacizumab
• Adjuverende systemisk behandling for kolorektal cancer inden for de sidste 12 måneder
• Strålebehandling til ethvert sted uanset årsag inden for 28 dage før behandling
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Sensorisk perifer neuropati > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1
• Korrigeret QT (QTc) interval > 470 ms (hun) eller > 450 ms (mænd)
• Aktiv hepatitis B, hepatitis C
• Historie om arterielle tromboemboliske hændelser
• Anamnese med abdominal fisteldannelse, gastrointestinal perforation eller abdominal absces inden for seks måneder
• Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati med risiko for blødning
• Patienter må ikke være gravide eller ammende
• Kirurgi (herunder åben biopsi), betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandlingen
• Enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [SBP] > 150 mmHg, diastolisk blodtryk [DBP] > 100 mg Hg)
• Nyreinsufficiens, der kræver dialyse
• Kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV)
• Andre maligniteter end kolorektalt adenokarcinom inden for 5 år før behandling, bortset fra tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt og ductalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt
• Klinisk påviselige (ved fysisk undersøgelse) væskeopsamlinger i tredje rum (f.eks. ascites eller pleural effusion), som ikke kan kontrolleres ved dræning eller andre procedurer før studiestart
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet forsøg med lægemiddel inden for 28 dage før randomisering
• Mindre operation, inklusive indsættelse af et indlagt kateter, inden for 24 timer før den første bevacizumab-infusion
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før første dosis af bevacizumab) brug af aspirin (> 325 mg/dag); profylaktisk og terapeutisk brug af antikoagulantia er tilladt, f.eks. warfarin (1 mg én gang dagligt [QD]) til kateterprofylakse og profylaktisk lavmolekylær heparin (dvs. enoxaparin [40 mg QD])
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom (f.eks. cerebrovaskulær ulykke eller myokardieinfarkt [MI] inden for 6 måneder før randomisering), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse >= NII) eller alvorlig hjertearytmi, der er ukontrolleret af medicin eller kan forstyrre administration af undersøgelsesbehandling