Комбинация химиотерапии и бевацизумаба с PRI-724 или без него при лечении пациентов с недавно диагностированным метастатическим колоректальным раком (PRIMIER)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома IV стадии без предшествующего системного лечения
• Подписанное информированное согласие до начала любой процедуры или лечения, связанного с исследованием, включая согласие на предоставление образцов крови для коррелятивных исследований и на получение биопсии опухоли во время исследования.
• Репрезентативные образцы опухолевой ткани (предпочтительно парафиновый блок)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Способен соблюдать протокол, включая забор тканей и крови
• Лейкоциты >= 3000 на мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500 на мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000 на мм^3
• Гемоглобин >= 9 г/дл (можно переливать для поддержания или превышения этого уровня)
• Уровень креатинина в сыворотке < верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина >= 60 мл/мин по формуле Когрофта-Голта
• Моча при протеинурии должна быть < 2+; пациенты, у которых обнаружено >= 2 + протеинурия в анализе мочи с полосками на исходном уровне, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать < 1 г белка за 24 часа
• Общий билирубин сыворотки < 1,5 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 х ВГН (< 5 х ВГН, если есть признаки поражения печени злокачественным заболеванием)
• Международное нормализованное отношение = < 1,5 и активированное протромбиновое время = < 1,5 x ВГН для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию.
• Применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находится в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту регистрирующего учреждения) и у пациента принимали стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум двух недель до первого исследуемого лечения.
• Пациенты женского пола не должны быть беременными или кормящими грудью.

• Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

  • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; ИЛИ
  • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т.е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев)
• Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных негормональных средств контрацепции (внутриматочное противозачаточное средство, барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем или хирургически стерильным) во время исследования и в течение не менее 3 месяцев после последнего введения препарата. исследование препарата
• Пациентки с интактной маткой (за исключением случаев аменореи в течение последних 24 месяцев) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала любого лечения.
• Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемых препаратов, даже если они были стерилизованы хирургическим путем.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в исследовании; пациенты могут не получать постоянного лечения стероидами при скрининге; разрешены противосудорожные препараты (в стабильной дозе); лечение метастазов в головной мозг может представлять собой лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию, нейрохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача; лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия должны быть завершены не менее чем за 28 дней до рандомизации
• Архивный образец опухолевой ткани (т. е. репрезентативный образец опухолевой ткани в парафиновом блоке [предпочтительно] или не менее 20 неокрашенных предметных стекол) должен быть запрошен и доступен до включения в исследование.
• Пациенты должны иметь биопсийную опухоль и согласиться на исследование биопсии.

Критерий исключения:

• Любое предшествующее системное лечение метастатического колоректального рака
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов PRI-724, фторурацилу (5-ФУ), оксалиплатину или бевацизумабу.
• Адъювантная системная терапия колоректального рака в течение последних 12 месяцев
• Лучевая терапия на любой участок по любой причине в течение 28 дней до лечения
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Сенсорная периферическая невропатия > Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 1
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)
• Активный гепатит В, гепатит С
• Артериальные тромбоэмболические события в анамнезе
• Образование свищей брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости в течение шести месяцев в анамнезе.
• История или признаки наследственного геморрагического диатеза или коагулопатии с риском кровотечения
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими
• Хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию), серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения.
• Любое кровотечение или эпизод кровотечения >= CTCAE степени 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [САД] > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление [ДАД] > 100 мг рт. ст.)
• Почечная недостаточность, требующая диализа
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Злокачественные новообразования, отличные от колоректальной аденокарциномы, в течение 5 лет до лечения, за исключением адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, пролеченного хирургическим путем с лечебной целью, и протоковой карциномы in situ, пролеченной хирургическим путем с лечебной целью
• Клинически обнаруживаемые (при физическом осмотре) скопления жидкости в третьем пространстве (например, асцит или плевральный выпот), которые не могут контролироваться дренированием или другими процедурами до включения в исследование
• Лечение любым другим исследуемым препаратом или участие в другом исследовании исследуемого препарата в течение 28 дней до рандомизации
• Малая хирургия, включая введение постоянного катетера, в течение 24 часов до первой инфузии бевацизумаба
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до первой дозы бевацизумаба) применение аспирина (> 325 мг/сут); разрешено профилактическое и терапевтическое использование антикоагулянтов, например, варфарина (1 мг один раз в день [QD]) для профилактики катетеризации и профилактического низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина [40 мг QD])
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание (например, нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда [ИМ] в течение 6 месяцев до рандомизации), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] >= NII) или серьезная сердечная аритмия, которая не контролируется лекарствами или может помешать проведению исследуемого лечения