Combinatiechemotherapie en bevacizumab met of zonder PRI-724 bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde colorectale kanker (PRIMIER)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd stadium IV colorectaal adenocarcinoom zonder voorafgaande systemische behandeling
• Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van een studiespecifieke procedure of behandeling, inclusief toestemming om bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeken en om een ​​tumorbiopsie te verkrijgen tijdens de studie
• Representatieve tumorweefselspecimens (bij voorkeur paraffineblok)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• In staat om te voldoen aan het protocol, inclusief weefsel- en bloedafname
• Leukocyten >= 3.000 per mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500 per mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000 per mm^3
• Hemoglobine >= 9 g/dL (kan worden getransfundeerd om dit niveau te handhaven of te overschrijden)
• Serumcreatininewaarde < bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring van >= 60 ml/min volgens Cockgroft-Gault-formule
• Urine voor proteïnurie moet < 2 + zijn; patiënten waarvan is vastgesteld dat ze >= 2 + proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten < 1 g eiwit in 24 uur aantonen
• Serum totaal bilirubine < 1,5 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x ULN (< 5 x ULN als er aanwijzingen zijn voor betrokkenheid van de lever door maligne ziekte)
• Internationaal genormaliseerde ratio =< 1,5 en geactiveerde protrombinetijd =< 1,5 x ULN voor patiënten die geen antistollingstherapie krijgen
• Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt heeft minstens twee weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling een stabiele dosis anticoagulantia heeft gebruikt
• Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

  • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; OF
  • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment in de voorgaande 12 maanden menstruatie gehad)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, dienen ermee in te stemmen effectieve, niet-hormonale vormen van anticonceptie te gebruiken (intra-uterien anticonceptiemiddel, barrièremethode van anticonceptie in combinatie met zaaddodende gelei of chirurgisch steriel) tijdens het onderzoek en gedurende een periode van ten minste 3 maanden na de laatste toediening van studie medicijn
• Vrouwelijke patiënten met een intacte baarmoeder (tenzij amenorroe gedurende de laatste 24 maanden) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan toediening van een behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende een periode van ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; patiënten krijgen tijdens de screening mogelijk geen doorlopende behandeling met steroïden; anticonvulsiva (bij stabiele dosis) zijn toegestaan; behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie, neurochirurgie of een door de behandelend arts passend geachte combinatie; radiotherapie en stereotactische radiochirurgie moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie zijn afgerond
• Een gearchiveerd tumorweefselmonster (d.w.z. representatief tumorweefselmonster in paraffineblok [bij voorkeur] of ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes) moet worden aangevraagd en beschikbaar zijn voordat het onderzoek wordt gestart
• Patiënten moeten een biopsiebare tumor hebben en ermee instemmen biopsie te bestuderen

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerde colorectale kanker
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van PRI-724, fluorouracil (5-FU), oxaliplatine of bevacizumab
• Adjuvante systemische behandeling van colorectale kanker in de afgelopen 12 maanden
• Radiotherapie op elke plaats om welke reden dan ook binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Sensorische perifere neuropathie > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannen)
• Actieve hepatitis B, hepatitis C
• Geschiedenis van arteriële trombo-embolische voorvallen
• Geschiedenis van abdominale fistelvorming, gastro-intestinale perforatie of abces in de buik binnen zes maanden
• Geschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of coagulopathie met een risico op bloedingen
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven
• Chirurgie (inclusief open biopsie), significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling
• Elke bloeding of bloeding >= CTCAE graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [SBP] > 150 mmHg, diastolische bloeddruk [DBP] > 100 mg Hg)
• Nierinsufficiëntie die dialyse vereist
• Bekende positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Maligniteiten anders dan colorectaal adenocarcinoom binnen 5 jaar voorafgaand aan de behandeling, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, en ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie
• Klinisch detecteerbare (door lichamelijk onderzoek) vloeistofverzamelingen in de derde ruimte (bijv. ascites of pleurale effusie) die niet onder controle kunnen worden gebracht door drainage of andere procedures voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een ander onderzoek naar geneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Kleine ingrepen, waaronder het inbrengen van een verblijfskatheter, binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste bevacizumab-infusie
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag); profylactisch en therapeutisch gebruik van anticoagulantia is toegestaan, bijv. warfarine (1 mg eenmaal daags [QD]) voor katheterprofylaxe en profylactische laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine [40 mg QD])
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten (bijv. cerebrovasculair accident of myocardinfarct [MI] binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie), instabiele angina, congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse >= NII) of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle worden gebracht door medicatie of die de toediening van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren