Kombinovaná chemoterapie a bevacizumab s nebo bez PRI-724 v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým kolorektálním karcinomem (PRIMIER)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom stadia IV bez předchozí systémové léčby
• Podepsaný informovaný souhlas před zahájením jakéhokoli postupu nebo léčby specifické pro studii, včetně souhlasu s poskytnutím krevních vzorků pro srovnávací studie a se získáním biopsie nádoru během studie
• Reprezentativní vzorky nádorové tkáně (výhodně parafínový blok)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Schopnost dodržovat protokol, včetně odběru tkáně a krve
• Leukocyty >= 3 000 na mm^3
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500 na mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000 na mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl (lze podat transfuzi k udržení nebo překročení této hladiny)
• Hodnota sérového kreatininu < horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockgroft-Gaultova vzorce
• Moč pro proteinurii by měla být < 2 +; pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají >= 2 + proteinurii na základě analýzy moči pomocí proužku na začátku, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin
• Celkový bilirubin v séru < 1,5 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, pokud je prokázáno postižení jater maligním onemocněním)
• Mezinárodní normalizovaný poměr = < 1,5 a aktivovaný protrombinový čas = < 1,5 x ULN pro pacienty, kteří nedostávají antikoagulační léčbu
• Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pacient má užívali stabilní dávku antikoagulancií po dobu nejméně dvou týdnů před první léčbou ve studii
• Pacientky by neměly být těhotné nebo kojit

• Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  • neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; NEBO
  • Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 měsících)
• Pacientky ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním účinných, nehormonálních prostředků antikoncepce (nitroděložní antikoncepční tělísko, bariérová metoda antikoncepce ve spojení se spermicidním želé nebo chirurgicky sterilní) během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studijní lék
• Pacientky s intaktní dělohou (pokud netrpí amenoreou za posledních 24 měsíců) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním jakékoli léčby
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaných léků, a to i v případě, že byli chirurgicky sterilizováni
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí pro účast ve studii; pacienti nemusí při screeningu dostávat pokračující léčbu steroidy; jsou povoleny antikonvulziva (ve stabilní dávce); léčba mozkových metastáz může být radioterapie celého mozku, radiochirurgie, neurochirurgie nebo kombinace, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou; radioterapie a stereotaktická radiochirurgie musí být dokončena alespoň 28 dní před randomizací
• Archivní vzorek nádorové tkáně (tj. reprezentativní vzorek nádorové tkáně v parafínovém bloku [výhodně] nebo alespoň 20 nebarvených sklíček) musí být vyžádán a dostupný před vstupem do studie
• Pacienti musí mít bioptický nádor a souhlasit se studiem biopsie

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí systémová léčba metastatického kolorektálního karcinomu
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku PRI-724, fluorouracil (5-FU), oxaliplatinu nebo bevacizumab
• Adjuvantní systémová léčba kolorektálního karcinomu během posledních 12 měsíců
• Radioterapie na jakékoli místo z jakéhokoli důvodu během 28 dnů před léčbou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Senzorická periferní neuropatie > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 1
• Opravený interval QT (QTc) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži)
• Aktivní hepatitida B, hepatitida C
• Arteriální tromboembolické příhody v anamnéze
• Anamnéza tvorby břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo abdominálního abscesu během šesti měsíců
• Anamnéza nebo průkaz dědičné krvácivé diatézy nebo koagulopatie s rizikem krvácení
• Pacientky nesmějí být těhotné ani kojící
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie), významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před začátkem studijní medikace
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [SBP] > 150 mmHg, diastolický krevní tlak [DBP] > 100 mg Hg)
• Renální insuficience vyžadující dialýzu
• Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Malignity jiné než kolorektální adenokarcinom během 5 let před léčbou, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného chirurgicky s kurativním záměrem a duktálního karcinomu in situ léčeného chirurgicky s kurativním záměrem
• Klinicky detekovatelné (fyzickým vyšetřením) sbírky tekutin ve třetím prostoru (např. ascites nebo pleurální výpotek), které nelze před vstupem do studie kontrolovat drenáží nebo jinými postupy
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem nebo účast v jiném hodnoceném lékovém testu během 28 dnů před randomizací
• Menší chirurgický zákrok, včetně zavedení trvalého katétru, během 24 hodin před první infuzí bevacizumabu
• Současné nebo nedávné (během 10 dnů před první dávkou bevacizumabu) užívání aspirinu (> 325 mg/den); je povoleno profylaktické a terapeutické použití antikoagulancií, např. warfarinu (1 mg jednou denně [QD]) pro katetrizační profylaxi a profylaktické nízkomolekulární heparin (tj. enoxaparin [40 mg QD])
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění (např. cerebrovaskulární příhoda nebo infarkt myokardu [MI] během 6 měsíců před randomizací), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF) (třída New York Heart Association [NYHA] >= NII) nebo závažná srdeční arytmie, která je nekontrolovaná medikací nebo může interferovat s podáváním studované léčby