Chemioterapia skojarzona i bewacizumab z PRI-724 lub bez w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem jelita grubego z przerzutami (PRIMIER)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak jelita grubego w IV stopniu zaawansowania bez wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego
• Podpisana świadoma zgoda przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury lub leczenia związanego z badaniem, w tym zgoda na dostarczenie próbek krwi do badań korelacyjnych oraz na wykonanie biopsji guza podczas badania
• Reprezentatywne próbki tkanki nowotworowej (preferowany blok parafinowy)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Zdolność do przestrzegania protokołu, w tym pobierania próbek tkanek i krwi
• Leukocyty >= 3000 na mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500 na mm^3
• Liczba płytek >= 100 000 na mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dl (może być przetaczana w celu utrzymania lub przekroczenia tego poziomu)
• Wartość kreatyniny w surowicy < górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min według wzoru Cockgrofta-Gaulta
• Mocz na białkomocz powinien być < 2 +; pacjenci, u których wykryto białkomocz >= 2+ w badaniu paskowym na początku badania moczu, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < 1 g białka w ciągu 24 godzin
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) < 3 x GGN (< 5 x GGN, jeśli istnieją dowody na zajęcie wątroby przez chorobę nowotworową)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany =< 1,5 i aktywowany czas protrombinowy =< 1,5 x GGN dla pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego
• Stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone, o ile międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji zgłaszającej), a pacjent ma przyjmowali stałą dawkę antykoagulantów przez co najmniej dwa tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem
• Pacjentki nie powinny być w ciąży ani karmić piersią

• Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

  • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; LUB
  • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzednich 12 miesięcy)
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych, niehormonalnych środków antykoncepcji (wkładka wewnątrzmaciczna, mechaniczna metoda antykoncepcji w połączeniu z żelem plemnikobójczym lub sterylne chirurgicznie) w trakcie badania i przez okres co najmniej 3 miesięcy po ostatnim podaniu badany lek
• U pacjentek z zachowaną macicą (chyba, że ​​w ciągu ostatnich 24 miesięcy występował brak miesiączki) należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem jakiegokolwiek leku.
• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez okres co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanych leków, nawet jeśli zostali poddani chirurgicznej sterylizacji
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do udziału w badaniu; pacjenci mogą nie otrzymywać stałego leczenia sterydami podczas badań przesiewowych; dozwolone są leki przeciwdrgawkowe (w stabilnej dawce); leczeniem przerzutów do mózgu może być radioterapia całego mózgu, radiochirurgia, neurochirurgia lub kombinacja, którą lekarz prowadzący uzna za odpowiednią; radioterapia i radiochirurgia stereotaktyczna muszą być zakończone co najmniej 28 dni przed randomizacją
• Archiwalna próbka tkanki guza (tj. reprezentatywna próbka tkanki guza w bloczku parafinowym [preferowane] lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek) musi być zamówiona i dostępna przed włączeniem do badania
• Pacjenci muszą mieć biopsyjny guz i wyrazić zgodę na badanie biopsji

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe raka jelita grubego z przerzutami
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników PRI-724, fluorouracyl (5-FU), oksaliplatynę lub bewacyzumab
• Uzupełniające leczenie systemowe raka jelita grubego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Radioterapia w dowolne miejsce z dowolnego powodu w ciągu 28 dni przed zabiegiem
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Czuciowa neuropatia obwodowa > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 1
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni)
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Historia tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych
• Historia powstania przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia brzusznego w ciągu sześciu miesięcy
• Historia lub dowód dziedzicznej skazy krwotocznej lub koagulopatii z ryzykiem krwawienia
• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią
• Operacja (w tym otwarta biopsja), znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania
• Dowolny krwotok lub krwawienie >= stopień 3 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] > 150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] > 100 mg Hg)
• Niewydolność nerek wymagająca dializy
• Znana pozytywność dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Nowotwory inne niż gruczolakorak jelita grubego w ciągu 5 lat przed leczeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie z intencją wyleczenia oraz raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z intencją wyleczenia
• Klinicznie wykrywalne (za pomocą badania fizykalnego) zbiory płynów w trzeciej przestrzeni (np. wodobrzusze lub wysięk opłucnowy), których nie można kontrolować za pomocą drenażu lub innych procedur przed włączeniem do badania
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym badanym leku w ciągu 28 dni przed randomizacją
• Drobny zabieg chirurgiczny, w tym wprowadzenie stałego cewnika, w ciągu 24 godzin przed pierwszym wlewem bewacyzumabu
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę); dozwolone jest profilaktyczne i terapeutyczne stosowanie leków przeciwkrzepliwych, np. warfaryny (1 mg raz dziennie [QD]) w profilaktyce cewnikowania oraz profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny [40 mg QD])
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa (np. incydent naczyniowo-mózgowy lub zawał mięśnia sercowego [MI] w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa New York Heart Association [NYHA] >= NII) lub poważne zaburzenia rytmu serca, które nie są kontrolowane przez leki lub mogą zakłócać podawanie badanego leku