Chimiothérapie combinée et bevacizumab avec ou sans PRI-724 dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique nouvellement diagnostiqué (PRIMIER)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome colorectal de stade IV histologiquement confirmé sans traitement systémique préalable
• Consentement éclairé signé avant le début de toute procédure ou traitement spécifique à l'étude, y compris le consentement à fournir des échantillons de sang pour des études corrélatives et à obtenir une biopsie tumorale pendant l'étude
• Spécimens représentatifs de tissus tumoraux (bloc de paraffine préféré)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Capable de se conformer au protocole, y compris les prélèvements de tissus et de sang
• Leucocytes >= 3 000 par mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles>= 1 500 par mm ^ 3
• Numération plaquettaire >= 100 000 par mm^3
• Hémoglobine >= 9 g/dL (peut être transfusée pour maintenir ou dépasser ce niveau)
• Valeur de créatinine sérique < limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min selon la formule de Cockgroft-Gault
• L'urine pour la protéinurie doit être < 2 + ; les patients dont on découvre qu'ils ont >= 2 + protéinurie lors d'une analyse d'urine avec bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures et doivent démontrer < 1 g de protéines en 24 heures
• Bilirubine totale sérique < 1,5 mg/dL
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN s'il existe des signes d'atteinte hépatique par une maladie maligne)
• Rapport normalisé international =< 1,5 et temps de prothrombine activé = < 1,5 x LSN pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant
• L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que le rapport international normalisé (INR) ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a été sur une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines avant le premier traitement à l'étude
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter

• Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

  • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; OU
  • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois précédents)
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des moyens de contraception efficaces et non hormonaux (dispositif contraceptif intra-utérin, méthode de contraception barrière associée à une gelée spermicide ou chirurgicalement stérile) pendant l'étude et pendant une période d'au moins 3 mois après la dernière administration de médicament d'étude
• Les patientes avec un utérus intact (sauf si elles sont en aménorrhée depuis les 24 derniers mois) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'administration de tout traitement.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant une période d'au moins 6 mois après la dernière administration des médicaments à l'étude, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles pour participer à l'étude ; les patients peuvent ne pas recevoir de traitement continu avec des stéroïdes lors du dépistage ; les anticonvulsivants (à dose stable) sont autorisés ; le traitement des métastases cérébrales peut être la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie, la neurochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant ; la radiothérapie et la radiochirurgie stéréotaxique doivent être terminées au moins 28 jours avant la randomisation
• Un échantillon de tissu tumoral d'archives (c'est-à-dire un échantillon représentatif de tissu tumoral dans un bloc de paraffine [préféré] ou au moins 20 lames non colorées) doit être demandé et disponible avant l'entrée à l'étude
• Les patients doivent avoir une tumeur biopsiable et accepter d'étudier la biopsie

Critère d'exclusion:

• Tout traitement systémique antérieur du cancer colorectal métastatique
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du PRI-724, du fluorouracile (5-FU), de l'oxaliplatine ou du bevacizumab
• Traitement systémique adjuvant du cancer colorectal au cours des 12 derniers mois
• Radiothérapie sur n'importe quel site pour quelque raison que ce soit dans les 28 jours précédant le traitement
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Neuropathie périphérique sensorielle > Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) grade 1
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes)
• Hépatite B active, hépatite C
• Antécédents d'événements thromboemboliques artériels
• Antécédents de formation de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès abdominal dans les six mois
• Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie avec risque de saignement
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes
• Chirurgie (y compris biopsie ouverte), blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude
• Toute hémorragie ou événement hémorragique> = grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] > 150 mmHg, pression artérielle diastolique [PAD] > 100 mg Hg)
• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Tumeurs malignes autres que l'adénocarcinome colorectal dans les 5 ans précédant le traitement, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative et du carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative
• Collections liquidiennes du troisième espace cliniquement détectables (par examen physique) (par ex. ascite ou épanchement pleural) qui ne peuvent pas être contrôlés par un drainage ou d'autres procédures avant l'entrée à l'étude
• Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai de médicament expérimental dans les 28 jours précédant la randomisation
• Chirurgie mineure, y compris l'insertion d'un cathéter à demeure, dans les 24 heures précédant la première perfusion de bevacizumab
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la première dose de bevacizumab) d'aspirine (> 325 mg/jour) ; l'utilisation prophylactique et thérapeutique d'anticoagulants est autorisée, p.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) (par exemple, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde [IM] dans les 6 mois précédant la randomisation), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (ICC) (classe de la New York Heart Association [NYHA] >= NII) , ou une arythmie cardiaque grave qui n'est pas contrôlée par des médicaments ou qui peut interférer avec l'administration du traitement à l'étude