Combinazione di chemioterapia e bevacizumab con o senza PRI-724 nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico di nuova diagnosi (PRIMIER)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del colon-retto in stadio IV confermato istologicamente senza alcun precedente trattamento sistemico
• Consenso informato firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio, incluso il consenso a fornire campioni di sangue per studi correlati e a ottenere una biopsia tumorale durante lo studio
• Campioni rappresentativi di tessuto tumorale (preferibilmente blocco di paraffina)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• In grado di rispettare il protocollo, compreso il prelievo di tessuti e sangue
• Leucociti >= 3.000 per mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500 per mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000 per mm^3
• Emoglobina >= 9 g/dL (può essere trasfusa per mantenere o superare questo livello)
• Valore della creatinina sierica < limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina >= 60 mL/min secondo la formula di Cockgroft-Gault
• L'urina per la proteinuria dovrebbe essere < 2 +; i pazienti che hanno scoperto di avere >= 2 + proteinuria all'analisi delle urine con dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine ​​in 24 ore
• Bilirubina totale sierica < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN se vi è evidenza di coinvolgimento epatico da malattia maligna)
• Rapporto internazionale normalizzato =< 1,5 e tempo di protrombina attivata =< 1,5 x ULN per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante
• L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia stato assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima del primo trattamento in studio
• Le pazienti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento

• Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  • Non ha subito isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
  • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi precedenti)
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare mezzi contraccettivi efficaci e non ormonali (dispositivo contraccettivo intrauterino, metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida o sterile chirurgicamente) durante lo studio e per un periodo di almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di farmaco in studio
• Le pazienti di sesso femminile con utero intatto (a meno che non siano amenorreiche negli ultimi 24 mesi) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della somministrazione di qualsiasi trattamento
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per un periodo di almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione dei farmaci in studio, anche se sono stati sterilizzati chirurgicamente
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei per la partecipazione allo studio; i pazienti potrebbero non ricevere un trattamento in corso con steroidi allo screening; sono consentiti anticonvulsivanti (a dose stabile); il trattamento per le metastasi cerebrali può consistere in radioterapia dell'intero cervello, radiochirurgia, neurochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante; la radioterapia e la radiochirurgia stereotassica devono essere completate almeno 28 giorni prima della randomizzazione
• Il campione di tessuto tumorale archiviato (ad esempio, campione di tessuto tumorale rappresentativo in blocco di paraffina [preferito] o almeno 20 vetrini non colorati) deve essere richiesto e disponibile prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti devono avere un tumore biopsiabile e accettare di studiare la biopsia

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente trattamento sistemico per carcinoma colorettale metastatico
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di PRI-724, fluorouracile (5-FU), oxaliplatino o bevacizumab
• Trattamento sistemico adiuvante per il cancro del colon-retto negli ultimi 12 mesi
• Radioterapia in qualsiasi sito per qualsiasi motivo entro 28 giorni prima del trattamento
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Neuropatia sensoriale periferica > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 1
• Intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi)
• Epatite attiva B, epatite C
• Storia di eventi tromboembolici arteriosi
• Storia di formazione di fistole addominali, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale entro sei mesi
• Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia con rischio di sanguinamento
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento
• Chirurgia (inclusa biopsia aperta), lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento>= grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica [SBP] > 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica [DBP] > 100 mg Hg)
• Insufficienza renale che richiede dialisi
• Positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Tumori maligni diversi dall'adenocarcinoma del colon-retto entro 5 anni prima del trattamento, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, del carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo e del carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo
• Raccolte di fluidi del terzo spazio clinicamente rilevabili (mediante esame fisico) (ad es. ascite o versamento pleurico) che non possono essere controllati mediante drenaggio o altre procedure prima dell'ingresso nello studio
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione farmacologica sperimentale entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Chirurgia minore, compreso l'inserimento di un catetere a permanenza, entro 24 ore prima della prima infusione di bevacizumab
• Uso attuale o recente (nei 10 giorni precedenti la prima dose di bevacizumab) di aspirina (> 325 mg/die); è consentito l'uso profilattico e terapeutico di anticoagulanti, ad es.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva) (ad es. accidente cerebrovascolare o infarto miocardico [IM] nei 6 mesi precedenti la randomizzazione), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (classe New York Heart Association [NYHA] >= NII) , o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o che possa interferire con la somministrazione del trattamento in studio