Quimioterapia combinada e bevacizumabe com ou sem PRI-724 no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático recém-diagnosticado (PRIMIER)

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma colorretal estágio IV confirmado histologicamente sem qualquer tratamento sistêmico prévio
• Consentimento informado assinado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo, incluindo consentimento para fornecer amostras de sangue para estudos correlativos e para obter uma biópsia do tumor durante o estudo
• Espécimes representativos de tecido tumoral (preferencialmente bloco de parafina)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Capaz de cumprir o protocolo, incluindo amostras de tecido e sangue
• Leucócitos >= 3.000 por mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500 por mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000 por mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL (pode ser transfundido para manter ou exceder este nível)
• Valor de creatinina sérica < limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina >= 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockgroft-Gault
• A urina para proteinúria deve ser < 2 +; pacientes diagnosticados com >= 2 + proteinúria no exame de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas
• Bilirrubina total sérica < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN se houver evidência de envolvimento hepático por doença maligna)
• Razão normalizada internacional =< 1,5 e tempo de protrombina ativada =< 1,5 x LSN para pacientes que não recebem terapia anticoagulante
• O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que a relação normalizada internacional (INR) ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente tenha esteve em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes do primeiro tratamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando

• Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

  • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; OU
  • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses anteriores)
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar meios eficazes e não hormonais de contracepção (dispositivo intrauterino, método contraceptivo de barreira em conjunto com gel espermicida ou estéril cirurgicamente) durante o estudo e por um período de pelo menos 3 meses após a última administração de estudar droga
• Pacientes do sexo feminino com útero intacto (a menos que amenorréicas nos últimos 24 meses) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da administração de qualquer tratamento
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por um período de pelo menos 6 meses após a última administração dos medicamentos do estudo, mesmo que tenham sido esterilizados cirurgicamente
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis para participação no estudo; os pacientes podem não receber tratamento contínuo com esteróides na triagem; anticonvulsivantes (em dose estável) são permitidos; o tratamento para metástases cerebrais pode ser radioterapia cerebral total, radiocirurgia, neurocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente; radioterapia e radiocirurgia estereotáxica devem ser concluídas pelo menos 28 dias antes da randomização
• A amostra de tecido tumoral de arquivo (ou seja, amostra representativa de tecido tumoral em bloco de parafina [preferencial] ou pelo menos 20 lâminas não coradas) deve ser solicitada e disponibilizada antes da entrada no estudo
• Os pacientes devem ter tumor passível de biópsia e concordar em estudar a biópsia

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento sistêmico anterior para câncer colorretal metastático
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de PRI-724, fluorouracil (5-FU), oxaliplatina ou bevacizumab
• Tratamento sistêmico adjuvante para câncer colorretal nos últimos 12 meses
• Radioterapia para qualquer local por qualquer motivo dentro de 28 dias antes do tratamento
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Neuropatia periférica sensorial > Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 1
• Intervalo QT (QTc) corrigido > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens)
• Hepatite B ativa, hepatite C
• História de eventos tromboembólicos arteriais
• História de formação de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal dentro de seis meses
• Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia com risco de sangramento
• Os pacientes não devem estar grávidas ou amamentando
• Cirurgia (incluindo biópsia aberta), lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo
• Qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico >= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica [PAS] > 150 mmHg, pressão arterial diastólica [PAD] > 100 mg Hg)
• Insuficiência renal que requer diálise
• Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Outras neoplasias além do adenocarcinoma colorretal nos 5 anos anteriores ao tratamento, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa e carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa
• Coleções fluidas do terceiro espaço clinicamente detectáveis ​​(por exame físico) (p. ascite ou derrame pleural) que não pode ser controlado por drenagem ou outros procedimentos antes da entrada no estudo
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro teste de medicamento experimental dentro de 28 dias antes da randomização
• Pequena cirurgia, incluindo a inserção de um cateter de demora, dentro de 24 horas antes da primeira infusão de bevacizumabe
• Uso atual ou recente (nos 10 dias anteriores à primeira dose de bevacizumabe) de aspirina (> 325 mg/dia); o uso profilático e terapêutico de anticoagulantes é permitido, por exemplo, varfarina (1 mg uma vez ao dia [QD]) para profilaxia de cateter e heparina profilática de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina [40 mg QD])
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, ativa) (por exemplo, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio [IM] dentro de 6 meses antes da randomização), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (classe da New York Heart Association [NYHA] >= NII) , ou arritmia cardíaca grave que não é controlada por medicação ou pode interferir na administração do tratamento do estudo