Kombinationschemotherapie und Bevacizumab mit oder ohne PRI-724 bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Darmkrebs (PRIMIER)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom im Stadium IV ohne vorherige systemische Behandlung
• Unterschriebene Einverständniserklärung vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens oder einer studienspezifischen Behandlung, einschließlich der Zustimmung zur Bereitstellung von Blutproben für korrelative Studien und zur Entnahme einer Tumorbiopsie während der Studie
• Repräsentative Tumorgewebeproben (Paraffinblock bevorzugt)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Kann das Protokoll einhalten, einschließlich Gewebe- und Blutentnahme
• Leukozyten >= 3.000 pro mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500 pro mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000 pro mm^3
• Hämoglobin >= 9 g/dl (kann transfundiert werden, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten)
• Serum-Kreatininwert < obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min gemäß Cockgroft-Gault-Formel
• Urin für Proteinurie sollte < 2 + sein; Patienten, bei denen eine Proteinurie von >= 2 + bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen
• Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN bei Hinweis auf Leberbeteiligung durch maligne Erkrankung)
• International normalisiertes Verhältnis = < 1,5 und aktivierte Prothrombinzeit = < 1,5 x ULN für Patienten, die keine Antikoagulationstherapie erhalten
• Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die international normalisierte Ratio (INR) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient hat mindestens zwei Wochen vor der ersten Studienbehandlung eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten haben
• Weibliche Patienten sollten nicht schwanger sein oder stillen

• Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; ODER
  • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 Monaten eine Menstruation)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach der letzten Verabreichung von wirksame, nichthormonelle Verhütungsmethoden (intrauterine Verhütungsmethode, Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidengel oder chirurgisch steril) anzuwenden Medikament studieren
• Weibliche Patientinnen mit intaktem Uterus (außer in den letzten 24 Monaten amenorrhoisch) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung einer Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Studienmedikamenten eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind für die Studienteilnahme geeignet; Patienten erhalten beim Screening möglicherweise keine fortlaufende Behandlung mit Steroiden; Antikonvulsiva (in stabiler Dosis) sind erlaubt; Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie, Neurochirurgie oder eine Kombination sein, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird; Strahlentherapie und stereotaktische Radiochirurgie müssen mindestens 28 Tage vor der Randomisierung abgeschlossen sein
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe (d. h. eine repräsentative Tumorgewebeprobe in Paraffinblock [bevorzugt] oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger) muss vor Studieneintritt angefordert und verfügbar sein
• Die Patienten müssen einen biopsiefähigen Tumor haben und einer Biopsiestudie zustimmen

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige systemische Behandlung von metastasiertem Darmkrebs
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von PRI-724, Fluorouracil (5-FU), Oxaliplatin oder Bevacizumab
• Adjuvante systemische Behandlung von Darmkrebs innerhalb der letzten 12 Monate
• Strahlentherapie an beliebiger Stelle aus irgendeinem Grund innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Sensorische periphere Neuropathie > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer)
• Aktive Hepatitis B, Hepatitis C
• Vorgeschichte arterieller thromboembolischer Ereignisse
• Vorgeschichte von Bauchfistelbildung, Magen-Darm-Perforation oder Bauchabszess innerhalb von sechs Monaten
• Anamnese oder Hinweise auf ererbte Blutungsneigung oder Koagulopathie mit Blutungsrisiko
• Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen
• Operation (einschließlich offener Biopsie), signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse >= CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [SBP] > 150 mmHg, diastolischer Blutdruck [DBP] > 100 mg Hg)
• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz
• Bekannte Positivität für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Andere bösartige Erkrankungen als kolorektales Adenokarzinom innerhalb von 5 Jahren vor der Behandlung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, der chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde, und Duktalkarzinom in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde
• Klinisch nachweisbare (durch körperliche Untersuchung) Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum (z. Aszites oder Pleuraerguss), die vor Beginn der Studie nicht durch Drainage oder andere Verfahren kontrolliert werden können
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
• Kleiner chirurgischer Eingriff, einschließlich Einlage eines Verweilkatheters, innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Bevacizumab-Infusion
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag); die prophylaktische und therapeutische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt, z. B. Warfarin (1 mg einmal täglich [QD]) zur Katheterprophylaxe und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (d. h. Enoxaparin [40 mg QD])
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. zerebrovaskulärer Unfall oder Myokardinfarkt [MI] innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (Klasse der New York Heart Association [NYHA] >= NII) , oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden oder die Verabreichung des Studienmedikaments beeinträchtigen können